靶向USP47通过调控PD-L1稳定性增强肝癌免疫治疗的新策略

肝癌免疫治疗面临PD-1/PD-L1阻断疗效不足的挑战。浙江大学团队发现去泛素化酶USP47通过稳定PD-L1蛋白促进肝癌免疫逃逸，证实USP47抑制剂P5091联合抗PD-1疗法可显著抑制肿瘤生长，为肝癌治疗提供新靶点。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的75%-85%。尽管PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为晚期HCC患者带来希望，但仅约20%患者对单药治疗有响应。研究表明，PD-L1蛋白表达水平是影响疗效的关键因素，但其调控机制尚未完全阐明。这促使研究者探索PD-L1蛋白稳定性的上游调控因子，以开发更有效的联合治疗策略。

浙江大学医学院团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，通过TCGA和GEO数据库筛选出与HCC预后显著相关的去泛素化酶USP47。研究采用Western blot、免疫共沉淀(Co-IP)、体外功能实验、T细胞杀伤实验和HCC小鼠模型，结合临床样本分析，系统评估了USP47对PD-L1稳定性的调控作用及其治疗潜力。

背景
肝癌患者中PD-L1表达存在高度异质性，现有生物标志物无法准确预测免疫治疗响应。USP47作为去泛素化酶家族成员，在结直肠癌等肿瘤中已被证实具有促癌作用，但其在HCC免疫微环境中的作用尚属空白。

Subclasses identification
通过TCGA数据库对54个USP家族基因进行非负矩阵分解(NMF)聚类分析，将HCC样本分为两个亚型。当k=2时，一致性矩阵热图显示亚组间界限清晰，提示USP47可能是关键分型标志物。

Stratification of HCC based on USP genes
生存分析显示USP47高表达组患者总生存期显著缩短。免疫组化证实USP47在HCC组织中异常高表达，且与PD-L1蛋白水平呈正相关，但与mRNA水平无关，提示其可能通过翻译后修饰调控PD-L1。

Results
机制研究发现USP47直接与PD-L1蛋白结合，通过去除K48连接的泛素链抑制其蛋白酶体降解。体外实验表明，敲低USP47可抑制HCC细胞增殖、迁移和侵袭，同时增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效率。动物实验证实，USP47特异性抑制剂P5091能显著降低肿瘤PD-L1水平，与抗PD-1抗体联用时可使肿瘤体积缩小68%。

Discussion
该研究首次揭示USP47-PD-L1轴在HCC免疫逃逸中的核心作用。不同于既往报道的USP7/HO-1通路，USP47通过独特的去泛素化机制维持PD-L1蛋白稳定性。临床转化方面，P5091作为已进入临床试验的USP47抑制剂，具备快速推向临床的潜力。研究为预测PD-1治疗响应提供了新的生物标志物，并为克服免疫治疗耐药性提供了联合治疗策略。

结论
USP47通过去泛素化作用稳定PD-L1蛋白，促进HCC免疫逃逸。靶向抑制USP47可增强PD-1阻断疗效，这种协同作用为改善肝癌免疫治疗响应率提供了新思路。该研究不仅阐明了USP47的肿瘤免疫调控功能，还为临床转化提供了切实可行的治疗组合。