综述：靶向DLBCL表观遗传重编程及其与肿瘤微环境相互作用的新型治疗方法

这篇综述系统探讨了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA编辑）与肿瘤微环境（TME）的互作机制，提出通过靶向DNMTs/TETs等表观遗传修饰酶重塑免疫微环境，为开发联合疗法提供新思路。作者团队基于基因组学和单细胞技术进展，强调逆转表观遗传失调（如m6 A甲基化）可恢复免疫监视功能，推动DLBCL精准治疗。

　　

组蛋白修饰影响免疫微环境
组蛋白修饰通过化学修饰（如H3K27乙酰化、H3K4甲基化）动态调控DLBCL的转录程序。研究发现，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂可解除肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能，而EZH2介导的H3K27me3修饰会促进PD-L1表达，提示靶向组蛋白修饰酶可协同免疫检查点阻断疗法。

DNA甲基化修饰影响免疫微环境
DNMT3A异常甲基化导致CD8⁺
T细胞功能耗竭，而TET2缺失会增强肿瘤细胞对CXCL12趋化因子的响应。临床前模型显示，低剂量地西他滨（DNMT抑制剂）能恢复T细胞浸润并增强CD19-CAR-T疗效，揭示表观遗传疗法与细胞疗法的协同潜力。

RNA修饰调控免疫微环境
m⁶
A甲基转移酶METTL3通过稳定STAT1 mRNA增强干扰素信号通路，而FTO介导的m⁶
A去甲基化可降低CD80共刺激分子表达。单细胞测序证实，RNA编辑酶ADAR1的激活与Treg细胞扩增显著相关。

DLBCL的表观遗传治疗策略
当前临床试验聚焦于三类靶点：① HDACs抑制剂（如西达本胺）联合R-CHOP方案；② EZH2抑制剂（Tazemetostat）针对GCB亚型；③ METTL3小分子抑制剂STM2457。值得注意的是，表观遗传疗法需结合TME时空异质性设计序贯治疗方案。

展望
未来研究需解决三大挑战：① 开发单细胞多组学技术解析表观遗传-免疫互作网络；② 优化表观药物递送系统以靶向淋巴瘤干细胞；③ 建立动态生物标志物预测体系。中国团队在DNMTs抑制剂联合PD-1抗体方面的探索已取得初步临床响应，为突破耐药提供新路径。