氧化应激诱导肿瘤细胞间隧道纳米管形成的关键调控因子：Cofilin的作用机制及治疗潜力

本研究针对肿瘤耐药与转移中隧道纳米管(TNTs)介导的细胞间通讯难题，揭示了氧化应激通过cofilin-actin相互作用调控TNTs形成的分子机制。研究人员利用FRET活细胞成像等技术，首次证实抑制cofilin可阻断TNTs介导的衰老肿瘤细胞(STC)间药物耐受性物质转移，为靶向TNTs的癌症治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，化疗耐药和转移复发仍是亟待解决的难题。近年来，一种名为隧道纳米管(Tunneling Nanotubes, TNTs)的细胞间连接结构引起学界关注——这些直径50-1000纳米的膜通道能在细胞间传输线粒体、核酸甚至病原体，如同搭建起肿瘤细胞的"物资输送高速公路"。已有证据表明，TNTs可帮助耐药肿瘤细胞向敏感细胞"输血"、促使低侵袭细胞获得转移能力，甚至介导治疗后残余肿瘤细胞的"东山再起"。然而，这条神秘通道究竟如何被激活？其建设"总工程师"是谁？这些问题一直困扰着研究人员。

为揭开谜底，华南师范大学的研究团队在《The International Journal of Biochemistry》发表重要成果。他们发现，化疗药物引发的氧化应激会显著促进TNTs形成，而肌动蛋白结合蛋白cofilin正是这条通道的"施工队长"。研究采用FRET(荧光共振能量转移)活细胞成像、多种荧光探针标记等关键技术，首次捕捉到cofilin与actin(肌动蛋白)在TNTs中的动态"共舞"，并证实阻断这种相互作用可有效切断肿瘤细胞的"物资补给线"。

氧化应激诱导TNTs形成
实验显示，低于IC₅₀
浓度的DSF/Cu²⁺
、阿霉素(DOX)和H₂
O₂
处理均能显著增加MCF7细胞间TNTs数量，其中H₂
O₂
处理组TNTs形成率最高。通过DiI膜染色与Actin-Tracker标记，证实TNTs主要由微丝骨架和细胞膜构成，部分含有微管结构，通道内可运输线粒体、内质网等细胞器。

cofilin-actin互作的关键作用
FRET定量分析揭示：cofilin与actin仅在TNTs内发生特异性相互作用。当使用cofilin抑制剂后，氧化应激诱导的TNTs生成被显著抑制。这提示cofilin通过调控actin的动态重组，驱动膜突起形成TNTs的"施工蓝图"。

TNTs介导的化疗耐药机制
DOX诱导的衰老肿瘤细胞(STC)能通过TNTs共享生存物质。当阻断cofilin功能后，STC因无法建立这种"互助网络"而死亡率显著上升。这解释了为何传统化疗后残留肿瘤细胞能"死灰复燃"——它们正通过TNTs获取"续命物资"。

讨论与展望
该研究首次阐明cofilin在氧化应激诱导的TNTs生成中的核心作用，填补了肿瘤细胞"暗中勾结"分子机制的认知空白。更令人振奋的是，靶向cofilin可同时实现"断桥"（抑制TNTs形成）和"拆弹"（促进STC死亡）的双重效果。这种策略有望突破当前肿瘤治疗中耐药与复发的瓶颈，为开发新一代抗癌药物提供全新靶点。作者团队特别指出，鉴于cofilin在多种癌症中异常高表达，针对其开发的抑制剂可能具有广谱抗癌潜力。

这项研究不仅揭示了肿瘤细胞"团队作案"的新模式，更开辟了通过干扰细胞间通讯来"分而治之"的治疗新思路。未来，结合TNTs特异性标记技术和cofilin靶向药物，或可实现精准切断肿瘤细胞的"生命线"，让化疗药物真正"一剑封喉"。