血浆蛋白水平比值与抑郁症的因果关联及潜在药物靶点探索：一项孟德尔随机化蛋白质组学研究

本研究通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，首次揭示ADH4/GSTA1等7组血浆蛋白比值与抑郁症风险的因果关联，鉴定出ADH4、CD40等9个潜在治疗靶点，为抑郁症诊断标志物开发和靶向治疗提供新思路。

　　

抑郁症作为全球第三大疾病负担，现有抗抑郁药靶向单胺能系统存在疗效不稳定、副作用明显等问题。药物研发的高失败率促使科学家转向蛋白质组学寻找新靶点。传统观察性研究难以区分因果关联，而孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)通过遗传变异作为工具变量，能有效规避混杂因素。近期研究发现蛋白水平比值(rQTL)比单一蛋白定量(pQTL)更能反映生物学通路交互，这为疾病机制研究开辟了新视角。

中国的研究团队在《Journal of Affective Disorders》发表的研究中，创新性地将rQTL应用于抑郁症研究。通过分析2821组血浆蛋白比值与抑郁症的遗传关联，结合双向MR和贝叶斯共定位验证，首次系统揭示了蛋白比值网络在抑郁症发病中的因果作用。

研究采用三大关键技术：1）基于芬兰FinnGen和英国MRC-IEU两大队列的两样本MR分析；2）以P<5×10^-5
筛选rQTL工具变量，并通过F统计量>10排除弱工具偏倚；3）结合DrugBank数据库进行靶点匹配和蛋白互作网络分析。

【Screening protein ratios for depression causal proteins】
通过严格筛选获得153个与抑郁症显著相关的蛋白比值，其中ADH4/GSTA1等3组比值升高可降低抑郁风险（OR=0.94-0.95），而CD40/CD40LG等4组比值升高增加风险（OR=1.04-1.06）。

【Discussion】
双向MR证实CD40/CD40LG存在双向因果关系，提示该通路可能是抑郁症治疗的突破点。ADH4（酒精代谢酶）与现有抗抑郁药靶点重叠，其保护作用为"老药新用"提供依据。

【Conclusions】
该研究不仅发现7组具有临床转化价值的蛋白比值标志物，更通过rQTL-MR新范式揭示了蛋白网络失衡在抑郁症中的核心作用。CD40免疫通路和ADH4代谢通路的发现，为开发副作用更小的靶向药物奠定了理论基础。

研究团队特别指出，ROBO2/SCARF2比值对神经发育的影响、PLA2G15/PRCP在磷脂代谢中的作用等发现，为理解抑郁症异质性提供了分子分型依据。这些发现将推动抑郁症诊疗从症状描述向精准医学转变。