嗜酸性粒细胞源性神经毒素和阳离子蛋白在大疱性类天疱疮水疱形成中的关键作用机制研究

本研究针对嗜酸性粒细胞在自身免疫性大疱性皮肤病中的致病机制，通过STAT6?/? 和Tbx21?/? 小鼠模型及人源化皮肤移植实验，首次证实嗜酸性粒细胞源性神经毒素（EDN）和阳离子蛋白（ECP）通过破坏角质形成细胞黏附直接导致大疱性类天疱疮（BP）的表皮-真皮分离，为靶向治疗提供了新策略。

　　

大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid, BP）是一种威胁老年人健康的自身免疫性皮肤病，其特征性表现是皮肤出现紧张性水疱。尽管已知嗜酸性粒细胞在BP病变中大量浸润，但这些细胞如何具体参与水疱形成的分子机制始终是未解之谜。传统观点认为，自身抗体和补体激活是导致表皮-真皮分离的主要原因，但临床观察发现，部分患者即使存在高滴度抗体仍不出现水疱，提示还有其他关键因素参与其中。

为揭开这一谜团，日本的研究团队通过创新性的实验设计，在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》发表了一项突破性研究。研究人员采用两种基因修饰小鼠模型——STAT6缺陷（STAT6^?/?
）和Tbx21缺陷（Tbx21^?/?
）小鼠，结合人源化COL17转基因皮肤移植技术，构建了模拟人类BP的动物模型。同时收集BP患者血清和皮肤样本，通过体外实验系统分析嗜酸性粒细胞颗粒蛋白的功能。

关键技术包括：1）基因工程小鼠模型构建（STAT6^?/?
和Tbx21^?/?
）；2）人源化皮肤移植诱导自身免疫反应；3）免疫组织化学定位嗜酸性粒细胞颗粒蛋白；4）体外角质形成细胞黏附实验。

【研究结果】

1. 小鼠模型验证：STAT6^?/?
   小鼠在两种BP模型中均显示水疱形成减少和嗜酸性粒细胞浸润降低，而Tbx21^?/?
   小鼠则驱动了典型的2型炎症反应。

2. 关键蛋白发现：在BP患者样本中，嗜酸性粒细胞源性神经毒素（EDN）和阳离子蛋白（ECP）水平显著升高，并特异性富集于水疱区域。

3. 机制解析：体外实验证实EDN和ECP能直接破坏角质形成细胞黏附，且该作用不依赖IgG亚型差异或补体激活。

4. 免疫调控：STAT6信号通路缺失改变了炎症类型，但未影响自身抗体的产生，表明嗜酸性粒细胞的作用独立于经典免疫途径。

【结论与意义】
该研究首次阐明嗜酸性粒细胞通过分泌EDN和ECP直接参与BP水疱形成的分子机制。这些颗粒蛋白能破坏表皮-真皮连接结构，且其致病作用不依赖于补体系统。这一发现不仅修正了传统认知，更重要的是为BP治疗提供了新靶点——针对嗜酸性粒细胞及其颗粒蛋白的靶向疗法可能成为未来发展方向。

研究还揭示了Th2型免疫反应（通过STAT6）与嗜酸性粒细胞活化之间的关键联系，为理解其他Th2相关疾病（如哮喘、特应性皮炎）的共性机制提供了新视角。资助信息显示，该研究获得了日本学术振兴会（JSPS）和医疗研究开发机构（AMED）等多项支持，体现了其重要学术价值。