慢性应激通过RbAp48-HDAC2调控组蛋白乙酰化加剧异氟烷麻醉诱导的认知功能障碍

本研究针对围术期慢性应激加重异氟烷麻醉后认知障碍的临床难题，通过建立重复社交挫败应激（RSDS）小鼠模型结合6小时异氟烷麻醉干预，首次揭示RbAp48/HDAC2介导的组蛋白去乙酰化修饰是关键分子机制。研究发现应激通过增强RbAp48-HDAC2互作降低H3K9/H4K12乙酰化水平，而海马区RbAp48过表达可逆转认知损伤并上调BDNF表达，为围术期神经认知障碍（PND）提供了新型表观遗传治疗靶点。

　　

随着全球老龄化进程加速，围术期神经认知障碍（PND）已成为影响术后康复的重要临床问题。据统计，约40%的老年患者术后会出现不同程度的认知功能下降，其中长期吸入麻醉暴露被认为是关键风险因素。更值得注意的是，患者在术前常因疾病担忧、环境改变等产生慢性心理应激，这种"双重打击"现象背后的分子机制却鲜有研究。南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队在《Journal of Anesthesia and Translational Medicine》发表的最新研究，首次揭示了慢性应激通过表观遗传调控加剧麻醉相关认知损伤的分子通路。

研究团队采用重复社交挫败应激（RSDS）模拟临床慢性心理应激，结合6小时1.2%异氟烷麻醉建立小鼠模型。通过ELISA检测血浆皮质酮水平，恐惧条件测试评估认知功能，Western blot分析组蛋白修饰变化，并结合腺病毒介导的RbAp48过表达技术，系统探究了表观遗传调控在PND中的作用机制。

6小时异氟烷麻醉诱导GCs升高和认知功能障碍
研究发现6小时异氟烷麻醉可导致小鼠血浆皮质酮水平持续升高至术后第3天，同时伴随情境恐惧记忆的显著受损。这种认知损伤在术后第14天仍可被检测到，提示长期麻醉可能造成持久的神经功能影响。

RSDS加重麻醉后GCs升高和认知障碍
通过10天RSDS造模模拟慢性应激状态，研究人员发现应激组小鼠在麻醉后呈现更持久的皮质酮水平升高，情境恐惧记忆损伤持续至术后14天。值得注意的是，应激与麻醉的协同效应使认知损伤程度加剧2.3倍，这为临床观察到的"应激敏感型认知障碍"提供了动物模型证据。

RbAp48相关组蛋白乙酰化在应激小鼠中的调控
分子机制研究表明，RSDS联合麻醉组小鼠海马区呈现特征性表观遗传改变：乙酰化H3K9和H4K12水平降低42%，RbAp48表达持续下调，同时HDAC2表达上调1.8倍。Co-IP实验首次证实应激可增强RbAp48-HDAC2蛋白互作，这可能是组蛋白去乙酰化加剧的结构基础。

RbAp48过表达挽救原代神经元组蛋白乙酰化改变
体外实验显示，10μM皮质酮预处理联合麻醉可使神经元HDAC2表达升高2.1倍。通过腺病毒介导的RbAp48过表达不仅能逆转HDAC2上调，还能显著恢复H3K9/H4K12乙酰化水平。免疫共沉淀证实该干预可削弱RbAp48-HDAC2相互作用，揭示出精确调控该蛋白互作的治疗潜力。

修饰RbAp48-HDAC2缓解应激相关认知障碍
在体实验中，海马区注射RbAp48过表达腺病毒使应激麻醉小鼠的BDNF表达恢复至正常水平82%。行为学测试显示，干预组小鼠在术后第7天的情境恐惧记忆表现较未处理组改善3.1倍，且这种保护效应与H3K9乙酰化水平呈显著正相关（r=0.78）。

这项研究创新性地构建了"应激-麻醉"双重损伤模型，首次阐明RbAp48/HDAC2动态平衡在PND中的核心调控作用。发现慢性应激通过增强RbAp48-HDAC2互作引发持续性组蛋白去乙酰化，而靶向干预该通路可有效改善认知功能。这不仅为理解PND的表观遗传机制提供了新视角，更提示围术期心理干预和靶向HDAC2的药物开发可能是未来防治方向。研究特别指出，老年患者由于基线RbAp48表达较低，可能更易受麻醉应激的协同损伤，这为临床高风险人群识别提供了分子标志物参考。