基于TL-Lip-CD80Fc@Gel缓释水凝胶系统的术后肿瘤复发防治策略：通过协同增强T细胞激活的双信号通路

针对术后肿瘤复发这一临床难题，上海药物靶标与递呈前沿科学中心团队开发了一种原位注射型TL-Lip-CD80Fc@Gel缓释水凝胶系统。该系统整合氧化肿瘤裂解物(TL)、甘露糖修饰R848脂质体(R848-Man-Lips)和CD80Fc融合蛋白，通过协同增强抗原呈递细胞(APCs)的Signal 1（TCR-pMHC）和直接强化Signal 2（CD80-CD28），实现持续激活T细胞的双通路免疫治疗。研究证实该体系能显著抑制术后复发，为肿瘤免疫治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，手术切除仍是实体瘤的一线治疗方案，但术后残留的微小病灶常导致复发和转移，成为癌症相关死亡的主因。尽管免疫疗法展现出巨大潜力，肿瘤细胞固有的低免疫原性、抗原缺失以及T细胞激活不足等问题严重制约了疗效。更棘手的是，肿瘤微环境中细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）的上调会竞争性抑制共刺激分子CD80与CD28的结合，导致T细胞失能。现有研究多聚焦于单一路径的免疫增强，如何协同激活T细胞的双信号通路（抗原识别Signal 1与共刺激Signal 2）成为突破关键。

针对这一挑战，上海药物靶标与递呈前沿科学中心的研究团队在《Journal of Colloid and Interface Science》发表创新成果，开发了名为TL-Lip-CD80Fc@Gel的智能缓释水凝胶系统。该系统以壳聚糖/β-甘油磷酸（β-GP）温敏水凝胶为载体，负载三大核心组分：经氧化处理的高免疫原性肿瘤裂解物（TL）、靶向树突状细胞（DCs）的甘露糖修饰R848脂质体（R848-Man-Lips），以及CD80与IgG Fc段的融合蛋白（CD80Fc）。通过局部注射后在体温下形成药物储库，实现组分的缓释与协同作用，最终构建出"双信号增强+免疫检查点阻断"的三重机制。

关键技术方法
研究采用薄膜水化法制备R848-Man-Lips，通过冷冻电镜和动态光散射表征其理化性质；利用HOCl氧化处理增强TL的损伤相关分子模式（DAMPs）；通过流式细胞术评估DCs成熟标志物（CD80/CD86）表达；采用ELISA检测细胞因子分泌；建立术后复发小鼠模型验证体内抗肿瘤效果；通过免疫荧光追踪水凝胶中药物释放动力学。

研究结果

1. 材料制备与表征
   R848-Man-Lips呈现均匀球形结构（粒径~100 nm），甘露糖修饰使DCs摄取效率提升3.2倍。氧化TL显著增加HMGB1等DAMPs释放，较未处理组免疫原性提高4.5倍。

2. 双信号协同激活机制
   体外实验显示，R848-Man-Lips促进DCs成熟（CD86⁺
   细胞比例达82%），与TL联用使抗原呈递效率提升6倍（p<0.01）。CD80Fc可同时结合CD28（增强Signal 2）并阻断CTLA-4，使T细胞增殖指数提高3.8倍。

3. 术后抗复发效果
   在4T1乳腺癌术后模型中，TL-Lip-CD80Fc@Gel组60天无复发存活率达80%，显著高于单组分组（p<0.001）。免疫分析显示肿瘤浸润CD8⁺
   T细胞增加15倍，记忆T细胞比例提升至45%。

结论与意义
该研究创新性地将材料科学与免疫学交叉融合，通过TL-Lip-CD80Fc@Gel系统实现了：① 氧化TL提供多抗原库并增强DAMPs；② R848-Man-Lips精准靶向DCs强化Signal 1；③ CD80Fc直接激活Signal 2并阻断CTLA-4抑制通路。这种"抗原+佐剂+共刺激分子"的三联策略，不仅解决了术后抗原不足和免疫抑制微环境问题，更通过缓释技术延长了免疫应答持续时间。相较于全身给药，局部水凝胶系统显著降低了R848的全身毒性（肝损伤指标ALT下降76%），为临床转化提供安全保障。

这项工作为术后肿瘤免疫治疗提供了全新范式，其设计理念可拓展至其他实体瘤治疗。特别是CD80Fc与TL的协同应用，为克服肿瘤免疫逃逸提供了理论依据，未来或可与其他检查点抑制剂（如PD-1抗体）联用，进一步扩大临床获益人群。