三丁基锡通过调控前列腺周围脂肪组织分泌CCL7/CCR3轴促进前列腺癌细胞迁移的机制研究

本研究针对环境内分泌干扰物三丁基锡(TBT)如何通过诱导前列腺周围脂肪组织(PPAT)肥胖样表型(如脂肪细胞肥大、瘦素/脂联素比例失衡及CCL7分泌增加)，进而促进前列腺癌细胞(PCa)存活、增殖和迁移的机制展开探索。通过体内外实验证实TBT-PPAT通过激活ERK/AKT通路及CCR3受体，显著增强PCa侵袭性，为肥胖相关前列腺癌的防治提供了新靶点。

　　

环境污染物与肿瘤发生的关系日益受到关注，其中具有内分泌干扰作用的三丁基锡(TBT)作为首个被发现的"肥胖原"(obesogen)，虽已全球禁用却因环境持久性仍具健康风险。前列腺癌(PCa)作为男性第二大高发癌症，其进展与肥胖呈显著正相关，但环境污染物是否通过调控前列腺周围脂肪组织(PPAT)功能参与该过程尚不明确。PPAT作为前列腺的微环境组分，可通过分泌脂肪因子和趋化因子与上皮细胞互作，而"肥胖样"PPAT已被证实能通过CCL7/CCR3轴促进PCa侵袭。然而，环境肥胖原能否模拟肥胖效应重塑PPAT功能，进而驱动PCa发展仍是未解之谜。

为回答这一问题，中国的研究团队在《Journal of Environmental Sciences》发表研究，通过体内(大鼠口服TBT 45天)、离体(PPAT组织培养)和细胞共培养模型，结合条件培养基(CM)实验，系统评估了TBT对PPAT表型及前列腺细胞命运的影响。关键技术包括：建立TBT暴露的SD大鼠模型；采用组织学分析脂肪细胞形态；ELISA检测脂肪因子(leptin/adiponectin)和趋化因子CCL7分泌；GC-MS验证TBT残留；SRB法检测细胞活力；免疫荧光标记增殖标志物Ki-67；划痕实验和Transwell评估迁移能力；Western blot分析ERK/AKT/CCR3/TRIB1通路蛋白表达。

研究结果揭示：

1. TBT诱导PPAT"肥胖样"表型
   体内实验显示50 μg/kg TBT使大鼠PPAT重量增加59%，脂肪细胞面积扩大2.3倍(6068 vs 2694 μm²
   )，伴随leptin分泌增加26%、adiponectin降低7%，leptin/adiponectin比值升高36%。离体实验证实100 nmol/L TBT处理48小时即可使PPAT脂肪细胞肥大58%，重现上述分泌谱改变，且CCL7分泌增加4%。

2. TBT-PPAT促进前列腺细胞恶性行为
   共培养实验显示TBT-PPAT使非肿瘤性PNT1A细胞存活率提升38%，PC3细胞提升157%，并显著抑制caspase-3/9活性(最低降至对照的28%)。CM实验证实30% TBT-PPAT-CM可上调所有细胞系TRIB1表达(1.25-1.57倍)，激活PNT1A和PC3细胞的pERK/ERK(最高2.26倍)和pAKT/AKT(2.19倍)通路，Ki-67阳性细胞增加23-87%。

3. CCR3介导迁移增强
   TBT-PPAT-CM使PC3细胞划痕闭合率24小时提升29%，同时CCR3表达增加2.6倍。CCR3拮抗剂SB328437可逆转DU145和PC3细胞的迁移增强效应(Transwell迁移数降低47-53%)，证实CCL7/CCR3轴的关键作用。

该研究首次阐明环境肥胖原TBT可通过双重机制促进PCa进展：一方面通过诱导PPAT脂肪细胞肥大及分泌谱重编程(leptin↑/adiponectin↓/CCL7↑)，激活肿瘤细胞生存通路ERK/AKT；另一方面通过CCL7-CCR3轴增强迁移能力。这不仅为"肥胖-前列腺癌"关联提供了环境暴露的新解释，更提示PPAT可作为防治靶点——针对CCR3的干预或能阻断肥胖原诱导的PCa转移倾向。研究还揭示TRIB1这一脂代谢相关伪激酶在环境致癌中的作用，为开发跨脂肪组织-肿瘤的联合治疗策略奠定基础。考虑到TBT等持久性污染物在人体脂肪组织中的蓄积特性，该发现对高风险人群(如肥胖患者)的PCa精准防治具有重要指导价值。