红景天苷通过调控SLC7A11诱导乳腺癌细胞铁死亡并增强奥沙利铂抗癌效果

本研究针对乳腺癌治疗中奥沙利铂耐药性和毒副作用问题，通过网络药理学和实验验证，首次揭示红景天苷（Salidroside）通过抑制SLC7A11-GPX4/GSH通路诱导三阴性（MDA-MB-231）和HER2阳性（MDA-MB-453）乳腺癌细胞铁死亡（Ferroptosis），并显著增强奥沙利铂（Oxaliplatin）的协同抗癌效应（ZIP评分>10），为克服化疗耐药提供了新型联合治疗策略。

　　

乳腺癌作为全球女性健康的首要威胁，其高侵袭性和易转移特性导致临床治疗面临巨大挑战。奥沙利铂等铂类化疗药物虽广泛应用，但耐药性和神经毒性等副作用严重限制疗效。与此同时，传统中药红景天（Rhodiola rosea）的活性成分红景天苷（Salidroside）在多种癌症中展现抗癌潜力，但其对三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌的作用机制尚不明确。尤其值得关注的是，铁死亡（Ferroptosis）——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，近年被证实与肿瘤治疗响应密切相关。然而，红景天苷能否通过调控铁死亡增强化疗药物敏感性，仍是未解之谜。

为解决这一科学问题，河北某研究团队在《Journal of Functional Foods》发表的研究，首次系统揭示了红景天苷通过靶向SLC7A11诱导铁死亡并协同奥沙利铂抑制乳腺癌的分子机制。研究采用网络药理学预测关键靶点，结合CCK-8细胞活性检测、qPCR/Western blot分子生物学分析、铁死亡标志物（GSH/Fe²⁺
/MDA）检测及分子动力学模拟（MDS）等多学科技术，从细胞水平到分子结构层面验证了红景天苷的作用机理。

研究结果

1. 红景天提取物与红景天苷的抑癌效应
   CCK-8实验显示，红景天水提物（Rre）和红景天苷均能剂量依赖性地抑制MDA-MB-231和MDA-MB-453细胞增殖（IC₅₀
   分别为5.343 g/mL和636 μM），且对正常乳腺上皮细胞MCF-10A无显著毒性。SynergyFinder分析揭示，红景天苷与奥沙利铂联用产生强协同效应（ZIP评分>16），显著降低奥沙利铂有效剂量。

2. 网络药理学锁定铁死亡通路
   通过GSE45827/GSE113856数据集筛选出6608个乳腺癌差异基因，与红景天苷639个预测靶点交集分析发现，铁死亡通路富集最显著。KEGG显示SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸转运体）是核心靶点，其通过调控GPX4活性和GSH合成抑制铁死亡。

3. 红景天苷触发铁死亡的实验验证
   Western blot和qPCR证实红景天苷处理24小时后，SLC7A11 mRNA和蛋白表达降低50%以上，伴随GPX4下调和GSH耗竭（P<0.05）。同时，细胞内Fe²⁺
   和MDA（丙二醛）水平升高2-3倍，而铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可逆转这些效应。SLC7A11基因敲除实验进一步表明，红景天苷无法在缺失SLC7A11的细胞中诱导铁死亡，确证了该靶点的必要性。

4. 分子机制的结构基础
   分子对接显示红景天苷与SLC7A11结合能（-5.846 kcal/mol）优于已知抑制剂HG106。100 ns分子动力学模拟表明，红景天苷稳定结合于SLC7A11的200-280氨基酸柔性区域，结合自由能达-11.27 kcal/mol，主要通过范德华力和静电作用维持稳定性。

结论与意义
该研究首次阐明红景天苷通过靶向抑制SLC7A11，破坏Xc^-
系统功能，导致GPX4失活和GSH耗竭，最终诱发乳腺癌细胞铁死亡。更值得注意的是，红景天苷能将奥沙利铂的半数抑制浓度（IC₅₀
）降低约30%，为克服铂类耐药提供了"中药增效剂"的新思路。从转化医学角度看，红景天苷作为膳食补充剂（临床安全剂量50-300 mg/天），其与化疗药物的协同方案具有显著的临床转化潜力。研究不仅拓展了铁死亡在乳腺癌治疗中的应用场景，也为开发基于SLC7A11的新型抗癌药物提供了结构设计模板。