美国医院β-内酰胺酶阳性肠杆菌对氨曲南-阿维巴坦和头孢他啶-阿维巴坦的耐药性分析及治疗策略研究

为解决β-内酰胺酶介导的肠杆菌耐药难题，研究人员针对美国医院2020-2021年收集的18,148株肠杆菌开展大规模药敏分析，通过全基因组测序鉴定ESBLs（超广谱β-内酰胺酶）、AmpC及碳青霉烯酶基因。研究发现新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合中，氨曲南-阿维巴坦对碳青霉烯酶生产者抑制率达98.7%，显著优于头孢他啶-阿维巴坦（81.5%）和美罗培南-伐硼巴坦（79.6%），为MBL（金属β-内酰胺酶）阳性菌株治疗提供新选择。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，其中β-内酰胺类抗生素的失效尤为突出。肠杆菌目细菌通过产生β-内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC和碳青霉烯酶）对青霉素类、头孢菌素类甚至碳青霉烯类药物产生耐药，导致临床治疗陷入困境。尤其令人担忧的是，金属β-内酰胺酶（MBL）能水解几乎所有β-内酰胺类药物，且现有抑制剂对其无效。面对这一严峻挑战，美国医疗机构的研究团队开展了一项大规模研究，系统评估了新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合对美国医院分离菌株的抗菌活性，相关成果发表在《Journal of Global Antimicrobial Resistance》。

研究采用参考肉汤微量稀释法对18,148株肠杆菌进行药敏测试，对2,337株头孢菌素/氨曲南MIC值升高或碳青霉烯不敏感的菌株进行全基因组测序。通过SPAdes软件组装基因组，利用NCBI抗菌素耐药基因数据库分析β-内酰胺酶基因，同时检测青霉素结合蛋白（PBP）和外膜蛋白（OMP）变异。

ESBL阳性菌株的耐药特征
研究检出1,430株产ESBL的碳青霉烯敏感菌，CTX-M-15是最主要的ESBL类型。头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-伐硼巴坦对所有ESBL生产者均有效，而头孢洛扎-他唑巴坦的抑制率仅为68.4-95.9%。值得注意的是，氨曲南-阿维巴坦对99.7%的ESBL菌株有效，且不受ESBL类型或菌种影响。

AmpC基因携带菌的耐药模式
103株携带可转移AmpC基因的菌株中，98.1%对氨曲南-阿维巴坦敏感。但5株携带bla_CMY-42
且存在PBP3插入（334RIKY）的大肠埃希菌，氨曲南-阿维巴坦MIC值升至2-16 mg/L，揭示特定基因变异可能导致耐药性突破。

碳青霉烯酶阳性菌的严峻挑战
157株碳青霉烯酶生产者中，KPC-3（73株）和KPC-2（38株）占主导。氨曲南-阿维巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-伐硼巴坦的敏感率分别为98.7%、81.5%和79.6%。特别值得关注的是，30株MBL生产者（主要为NDM-1和NDM-5）对头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-伐硼巴坦普遍耐药，但氨曲南-阿维巴坦仍能抑制96.7%的MBL菌株（MIC≤1 mg/L）。

耐药机制深度解析
研究发现ST410型大肠埃希菌高发克隆携带bla_CMY-42
、PBP3 334RIKY插入和OmpC 181-188位缺失，导致氨曲南-阿维巴坦MIC值升高。此外，一株NDM-5阳性菌因相同机制出现MIC值突破（8 mg/L），凸显特定基因组合的临床风险。

这项研究首次系统评估了氨曲南-阿维巴坦对美国医院流行耐药菌株的覆盖能力，证实其对MBL阳性菌株的独特优势。相比现有方案，该组合将碳青霉烯酶阳性菌的治疗成功率从80%提升至98%，为多重耐药菌感染提供了关键解决方案。研究者强调，临床使用新型β-内酰胺酶抑制剂时应结合快速碳青霉酶检测，以优化治疗方案。这些发现为修订抗生素使用指南提供了重要证据，对遏制耐药菌传播具有重大实践意义。