抗病毒时代HBV相关肝癌根治性治疗后双峰复发模式的第二峰衰减研究

针对HBV相关肝细胞癌(HCC)根治性治疗后经典双峰复发模式在抗病毒时代的适用性问题，香港研究人员通过回顾性队列研究证实，抗病毒治疗可显著降低晚期复发风险，使第二复发峰消失。该研究为抗病毒治疗在HCC全程管理中的关键作用提供新证据，对临床随访策略和辅助治疗试验设计具有重要指导意义。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症死因，其防治一直是医学界面临的重大挑战。在HBV流行地区，病毒相关HCC占主导地位，尽管根治性手术或消融可使早期患者获得治愈机会，但高达70%的患者5年内会出现复发。2003年Imamura等提出的经典双峰复发模式认为，早期复发（6-12个月）源于原发灶转移，晚期复发（3-4年）则由肝硬化背景下的新生肿瘤所致。然而，这一理论形成于抗病毒药物尚未普及的时代，随着高效抗HBV药物如恩替卡韦、替诺福韦的广泛应用，这种复发模式是否仍然成立成为亟待解答的科学问题。

香港研究人员开展了一项跨越17年的回顾性队列研究，纳入765例接受根治性治疗的HBV-HCC患者。通过时间依赖性生存分析、6个月和12个月界标分析等方法，系统评估了抗病毒治疗对复发模式的影响。研究发现，在抗病毒治疗普及率高的2011-2015年队列中，晚期复发峰完全消失，而早期复发峰保持不变。这一突破性成果发表于《Journal of Hepatology》，为HBV-HCC的临床管理提供了重要循证依据。

研究采用多维度技术方法：从香港威尔士亲王医院纳入2000-2017年接受根治性治疗的HBV-HCC患者构建回顾性队列；通过时间依赖性Cox模型和界标分析消除 immortal time bias（ immortal time bias指观察对象在随访开始后到接受干预前的无事件时间被错误归因）；采用广义线性混合模型进行复发风险趋势分析；按肝硬化状态、BCLC分期等关键因素进行亚组分析。

研究结果方面：

1. 患者特征：中位随访8.2年，54.9%患者接受基线抗病毒治疗（69%为恩替卡韦）。
2. 复发模式转变：整体队列中位无复发生存期(RFS)为31.1个月，抗病毒治疗使RFS从23.0个月提升至41.8个月。时间依赖性分析显示抗病毒治疗降低16%复发风险。
3. 界标分析验证：6个月界标分析中抗病毒治疗组RFS延长31.1个月(75.7 vs 44.6个月)，12个月界标分析显示更显著差异(99.8 vs 64.2个月)，证实其对晚期复发的抑制作用。
4. 肝硬化分层：抗病毒治疗的获益主要见于肝硬化患者(HR 0.70)，非肝硬化患者未达统计学差异。
5. 时代趋势：2001-2005年队列显示典型双峰复发，而2011-2015年队列晚期复发峰消失。

讨论部分强调，这是首个证实抗病毒治疗改变HBV-HCC自然史的大样本研究。临床意义体现在三方面：

1. 随访策略优化：抗病毒治疗患者可适当减少晚期随访强度。
2. 辅助试验设计：需考虑抗病毒治疗对统计效能的影响。
3. 治疗规范：所有HBV-HCC根治术后患者均应接受抗病毒治疗，特别是肝硬化人群。研究同时指出，早期复发仍需依赖有效辅助治疗，而HBV-DNA检测不足是主要局限。

该研究为肝癌二级预防提供了高级别证据，标志着HBV相关HCC管理进入"双峰变单峰"的新时代。未来研究需在HCV和代谢相关HCC中验证这一模式转变，并探索基于复发风险的动态监测策略。