ELAV介导神经元中的环状RNA生物合成

稳定的环状RNA：环状RNA（circRNA）是极其稳定的分子，对大脑功能至关重要，其在神经元中的高丰度长期以来一直是个谜。ELAV作为主调控因子：弗莱堡大学的研究人员已确定ELAV蛋白是控制神经系统中这些环状RNA大量产生的中央“主开关”。环状RNA对大脑功能至关重要：这一在果蝇中的发现为理解大脑中复杂的基因调控开辟了新的途径，并可能为未来研究人类神经系统疾病的策略提供参考。

　　

在我们的神经细胞深处，一种无始无终的分子正在发挥作用。它不像大多数RNA链那样呈直链状，而是形成一个闭环。这些分子被称为环状RNA（circRNA），对发育、思维和突触功能至关重要，但它们在神经元中的高普遍性长期以来一直是科学谜团。大脑是如何产生如此多的环状RNA的呢？

如今，来自弗莱堡的马克斯·普朗克研究所的研究人员发现了一种关键机制，可以解释神经系统中环状RNA的异常丰富。该研究表明，ELAV蛋白是这些分子产生的全局总开关。

环状RNA存在于所有生命形式中。它们在不同的发育阶段和不同的细胞中以特定的模式表达，尤其在神经系统细胞中含量丰富。虽然环状RNA的作用不如普通的线性RNA那么深入研究，但已知它们在大脑发育、认知，甚至神经退行性疾病和成瘾等疾病中都发挥着重要作用。 

具有冲击力的稳定环

环状RNA的环状结构对其功能至关重要，因为它赋予了分子极高的稳定性。与线性RNA分子不同，环状RNA没有开放末端，酶无法将其快速降解。这种长寿命特性使环状RNA成为长期调控任务的理想候选者，尤其是在不分裂的细胞（例如神经元）中。 

“它们可以控制基因活动，充当其他分子的海绵，甚至产生蛋白质。在我们的实验室里，我们对这些RNA非常着迷，并希望了解它们是如何被调控的，”该研究的第一作者之一史孟金说道。

Valérie Hilgers 实验室对果蝇胚胎进行的新研究，确定了著名的 RNA 结合蛋白 ELAV 是关键因素。研究团队发现，在神经元发育过程中，ELAV 是驱动 circRNA 广泛生成的中心介质。

ELAV蛋白作为主开关

Valérie Hilgers 表示：“当我们从果蝇胚胎中去除 ELAV 蛋白时，神经元环状RNA的产生量急剧下降，下调幅度超过 75%。相反，当我们将 ELAV 引入通常很少产生环状RNA的细胞中时，它却触发了环状RNA的形成。这证实了 ELAV 作为环状RNA表达强效调控因子的作用。”

这项研究还清晰地揭示了 ELAV 发挥这一功能的机制：ELAV 与成熟 RNA 的前体——前 mRNA 结合。通过结合，ELAV 减缓了标准的“线性剪接”过程，从而促进了另一种名为“反向剪接”的过程。这一过程有效地将未来 circRNA 分子的两端连接在一起，促进了闭环的形成。

“我们的发现表明，神经元环状RNA不仅仅是基因表达的副产物，而是有目的地产生的，以履行重要的功能。它揭示了神经元中一种特定类型的分子——环状RNA——是如何被调控的，从而增强了我们对大脑运作分子基础的理解。而ELAV显然是这个故事的核心部分，”Valérie Hilgers说道。

鉴于与ELAV类似的蛋白质在果蝇和人类中都具有保守性，这些发现强烈表明，类似的机制也控制着人脑中circRNA的产生。通过操纵ELAV或类似的蛋白质，研究人员有可能影响circRNA的水平，从而为研究这些分子在大脑健康和神经退行性疾病中的作用提供新的策略。