男性注意了！雄性衰老个体骨骼结构破坏更严重

苏黎世联邦理工学院的一项研究表明，过早衰老会以年龄和性别依赖的方式破坏骨骼结构和骨细胞网络。研究人员使用PolgA小鼠模型发现，到40周龄时，小鼠的骨密度、骨细胞形态和骨小管连接均显著下降。雄性小鼠的退化更为严重。先进的成像和计算分析证实了这种损伤。这些发现使PolgA小鼠成为研究年龄相关性骨质疏松细胞机制的宝贵模型。

　　

与年龄相关的骨质流失是全球老龄化人口面临的一项紧迫的健康挑战。随着年龄增长，骨骼密度逐渐降低，变得脆弱，这会增加骨折的风险，并降低生活质量。虽然骨质疏松症通常与绝经后女性有关，但最近的研究表明，男性也受到显著影响。更为复杂的是，驱动骨骼随年龄增长而退化的确切细胞机制仍不清楚。越来越多的研究将注意力转向骨细胞——一种嵌入骨基质中的特殊骨细胞——作为骨骼衰老的关键参与者。

骨细胞在骨骼内形成一个庞大的细胞通讯网络，称为腔隙-小管网络 (LCN)，它有助于调节骨骼重塑。这些细胞对机械信号作出反应，并分泌影响骨形成和骨吸收的生化信号。然而，随着衰老，该网络变得支离破碎，骨细胞功能下降。衰老研究中的一个基本问题是，年龄，甚至性别，如何改变 LCN 的形态和连通性，从而损害骨骼健康。了解这一点有助于开发针对骨质疏松症的靶向治疗方法。

如今，苏黎世联邦理工学院的科学家们在Ralph Müller教授的带领下，利用早衰小鼠模型PolgD257A/D257A（PolgA）研究了这个问题。这项研究于2025年5月25日发表在《Bone Research》杂志上。研究人员利用先进的成像技术和计算分析技术，揭示了早在40周龄时骨骼和长颈核（LCN）就已发生的年龄和性别特异性退化。这一时间点与自然衰老小鼠模型和老年人的衰老时间相当。雄性小鼠的退化变化更为明显。

“我们的研究表明，PolgA 小鼠的骨骼衰老加速，伴有明显的结构性损伤和骨细胞连通性降低，”Müller 教授说道。“该模型为剖析年龄相关性骨质疏松的细胞机制提供了一个强大的系统。”

研究人员首先评估了长达40周的多个时间点的一般肌肉骨骼健康指标，例如体重、握力、步态和虚弱指数。与野生型小鼠相比，PolgA小鼠的身体机能急剧下降，虚弱指数增加，且雄性小鼠的变化更为明显。股骨（大腿骨）的微型CT扫描显示，老年PolgA小鼠的皮质骨（致密骨）和骨小梁（海绵状、多孔骨）组织均显著退化。皮质骨厚度和骨面积均下降。骨小梁体积也显著减少。这些变化与自然衰老小鼠和老年人的模式相似，进一步证实了PolgA模型作为骨骼衰老指标的有效性。

接下来，研究人员利用共聚焦显微镜和定制的计算机分析流程，分析了骨细胞及其树突（从骨细胞延伸出来的树状分支）的关键特征。在老年PolgA小鼠中，雄性和雌性小鼠的树突数量、长度和面积均显著减少，骨细胞密度也降低。雄性小鼠的退化更为严重，这与它们更明显的骨质流失相一致。

研究人员还使用异硫氰酸荧光素 (FITC) 染色对新鲜冷冻股骨切片上的长连接网络 (LCN) 进行了检查，从而可以清晰地看到骨小管和骨腔（骨内的通道和腔体）。研究人员发现，老年 PolgA 小鼠的骨腔密度降低、骨小管变短，并且整体网络连接性降低。他们利用连接组学工具量化了骨细胞间网络节点和距离的变化，结果显示骨细胞通讯明显中断。

“老年PolgA小鼠的LCN变得稀疏且碎片化，”Müller教授说。“这不仅反映了骨细胞功能受损，还可以解释骨量和骨强度的损失。”

除了年龄对骨细胞和骨骼健康的影响外，该研究还强调了一些性别特异性差异。老年雄性PolgA小鼠在多个参数上表现出比雌性更严重的退化，这可能是由于雌激素的保护作用。作者认为性激素可能减轻衰老细胞中线粒体功能障碍的某些方面，这一假设值得进一步研究。

这项研究提供了一个强有力的模型，揭示了衰老如何损害连接骨骼的细胞。此外，这些发现的意义远不止PolgA模型。通过验证该小鼠品系是否重现了自然衰老的关键特征，研究人员现在拥有了一个易于操作的系统来测试旨在维护骨骼健康的干预措施。

“我们的研究强调了骨细胞在维持骨骼健康方面随着年龄增长的重要性，”Müller教授总结道。“通过了解它们的结构和连通性如何退化，我们距离找到预防或逆转骨质脆弱的新策略更近了一步。”

Age- and sex-specific deterioration on bone and osteocyte lacuno-canalicular network in a mouse model of premature aging