T细胞与自身抗体共靶向核相关胰岛自身抗原：揭示1型糖尿病系统性自身免疫新机制

《Diabetologia》：T cell and autoantibody recognition of nucleus-associated islet autoantigens in individuals with type 1 diabetes

来自国际团队的研究人员为阐明1型糖尿病中自身免疫反应的系统性特征，聚焦核相关蛋白MLH1和NUP50的CD4+ T细胞表位鉴定。通过HLA限制性肽段筛选、四聚体染色等技术，首次发现DR3/DR4限制性新表位，证实患者外周血和胰岛浸润中特异性T细胞频率显著升高（p<0.05），揭示了体液与细胞免疫应答的非线性关联，为理解疾病全身性发病机制提供新视角。

　　

在1型糖尿病(T1D)的发病过程中，免疫系统逐渐丧失对自身组织的耐受性，表现为多种自身抗体的出现。最新研究发现，两类核相关蛋白——DNA错配修复蛋白MutL同源物1(MLH1)和核孔蛋白50(NUP50)成为免疫系统攻击的新靶点。携带HLA-DR4和HLA-DR3基因型的患者分别对这两种抗原表现出特异性抗体反应。

研究人员采用系统性策略，首先合成MLH1和NUP50的肽段片段，检测其与DRB1 * 04:01/DRB1 * 03:01分子的结合能力。通过体外扩增外周血T细胞，结合HLA II类四聚体技术，成功捕获到识别这些抗原的CD4⁺
T细胞。更令人振奋的是，在糖尿病患者的胰腺胰岛组织中，同样检测到针对这些表位的T细胞浸润。

数据表明，患者体内针对NUP50和MLH1的特异性T细胞频率显著高于健康对照（p值分别为0.0012和0.030）。有趣的是，虽然抗体水平在特定HLA型别个体中升高，但高抗体滴度与T细胞反应强度并非简单正相关，暗示体液免疫和细胞免疫可能存在复杂的调控关系。

这项研究首次证实，免疫系统可同时通过T细胞和抗体攻击非胰岛特异性核蛋白，提示1型糖尿病可能具有更广泛的系统性自身免疫特征。这一发现为理解疾病发病机制开辟了新思路，也为开发新型免疫监测指标提供了潜在靶点。