长链非编码RNA ZFAS1通过myddosome组装介导的NF-κB信号通路激活促进前列腺炎向前列腺癌转化

本研究揭示了长链非编码RNA（lncRNA）ZFAS1在前列腺炎向前列腺癌转化中的关键作用。通过构建RWPE-1/THP-1共培养模型，发现ZFAS1通过促进MYD88二聚化和myddosome组装，激活NF-κB信号通路（表现为p-IKKβ、p-IκBα和p-p65水平升高），从而驱动细胞增殖和抑制凋亡。ST2825抑制剂实验进一步验证了该机制，为炎症相关肿瘤转化提供了新的分子靶点。

　　

引言

在19世纪中期，Rudolf Virchow首次提出炎症与癌症的关联性。如今，慢性炎症已被确认为肿瘤发展的关键因素，而前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤，其发生与前列腺炎的关联备受关注。研究表明，前列腺炎症可诱导上皮组织损伤，进而出现增殖性炎症萎缩（PIA），这些病变被认为是癌前病变的早期表现。然而，前列腺炎促进前列腺癌转化的具体分子机制尚不完全清楚。

长链非编码RNA（lncRNA）作为长度超过200个核苷酸的转录本，虽无编码蛋白能力，却在基因调控中扮演重要角色。近年研究发现，lncRNA ZFAS1在多种癌症（如结直肠癌、喉癌、前列腺癌）和炎症性疾病（如类风湿性关节炎、骨关节炎）中异常表达，但其在前列腺炎向前列腺癌转化中的作用尚未被探索。

材料与方法

研究团队建立了前列腺炎-癌转化细胞模型RWPE-1/THP-1，通过共培养人前列腺上皮细胞RWPE-1和单核白血病细胞THP-1模拟炎症微环境。THP-1细胞先经PMA诱导分化为M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），再与RWPE-1共培养制备条件培养基。采用CCK-8、集落形成和流式细胞术检测ZFAS1敲除或过表达对细胞增殖、凋亡及恶性转化能力的影响。通过Western blot分析凋亡相关蛋白（Bax、Cleaved-caspase 3、Bcl-2）、MyD88蛋白聚集及NF-κB通路关键蛋白（IKKβ、IκBα、p65）的磷酸化水平，免疫荧光观察p65核转位。使用MYD88二聚化抑制剂ST2825进一步验证ZFAS1是否通过调控myddosome组装影响NF-κB通路激活。

结果

1. ZFAS1促进模型细胞恶性表型：与对照组相比，RWPE-1/THP-1细胞中ZFAS1表达显著升高。敲除ZFAS1可抑制细胞增殖（CCK-8和集落形成实验证实）、促进凋亡（TUNEL显示凋亡率增加），并逆转THP-1共培养导致的Bax和Cleaved-caspase 3下调及Bcl-2上调。

2. NF-κB通路激活机制：THP-1共培养显著提高p-IKKβ、p-IκBα和p-p65水平，并促进p65核转位，而ZFAS1敲除可逆转这些效应。进一步研究发现，ZFAS1敲除与ST2825处理类似，均能降低MyD88蛋白在沉淀组分中的聚集（HMW比例下降），表明ZFAS1通过促进MYD88二聚化驱动myddosome组装，进而激活NF-κB通路。

3. 救援实验验证：过表达ZFAS1可增强RWPE-1/THP-1细胞增殖并抑制凋亡，而ST2825处理能抵消这些效应，证实ZFAS1的作用依赖于MYD88二聚化。

讨论

本研究首次阐明ZFAS1通过MYD88/NF-κB轴促进前列腺炎向癌转化的分子机制。MYD88作为TLR/IL-1R信号的关键衔接蛋白，其二聚化可招募IRAK4、IRAK1等形成myddosome复合体，进而激活IKKβ-IκBα-NF-κB级联反应。这一发现为理解炎症微环境促癌提供了新视角，也为开发靶向ZFAS1或MYD88二聚化的干预策略奠定了理论基础。

局限性包括缺乏体内实验验证，且细胞模型无法完全模拟临床异质性。未来需通过动物模型和患者样本进一步验证ZFAS1的转化医学价值。

结论

ZFAS1通过促进MYD88二聚化和myddosome组装，激活NF-κB信号通路，从而驱动前列腺炎向前列腺癌转化。该研究为炎症相关肿瘤的早期防治提供了潜在新靶点。