PDHA1调控铜稳态与铜死亡在急性髓系白血病中的机制及治疗潜力

这篇综述揭示了PDHA1（丙酮酸脱氢酶E1α亚基）通过调控铜代谢和铜死亡（cuproptosis）抑制急性髓系白血病（AML）进展的机制。研究结合生物信息学分析与实验验证，证实PDHA1低表达与AML不良预后相关，其过表达可促进铜离子积累、下调Cyclin D1/D3、诱导G1期阻滞并增强铜死亡敏感性，为AML靶向治疗提供了新策略。

　　

引言

急性髓系白血病（AML）是一种恶性血液肿瘤，五年生存率仅28.3%。铜死亡（cuproptosis）作为铜依赖性细胞死亡新机制，其关键调控基因PDHA1（丙酮酸脱氢酶E1α亚基）在AML中的作用尚不明确。本研究通过整合TCGA和GTEx数据库分析，发现PDHA1在AML组织中显著低表达，并通过铜离子载体Elesclomol-CuCl₂
诱导的AML细胞模型，揭示了PDHA1调控铜稳态与细胞死亡的分子机制。

材料与方法

研究团队筛选了TCGA-LAML与GTEx骨髓样本的RNA-seq数据，鉴定出3040个差异表达基因（DEGs），其中PDHA1、ATP7B和LIAS为铜死亡相关差异基因。通过转染pcDNA3.1-PDHA1质粒在Kasumi-1和U937细胞中过表达PDHA1，并采用CCK-8、流式细胞术、Western blot等技术评估其对增殖、凋亡、细胞周期及铜代谢的影响。

结果

1. PDHA1在AML中的表达特征：PDHA1在7种AML细胞系中均显著下调，且Elesclomol-CuCl₂
   处理可上调其表达，而铜螯合剂TTM逆转此效应。
2. 铜代谢调控：PDHA1过表达导致细胞内铜离子含量升高，伴随铜转运蛋白SLC31A1和铜排泄蛋白ATP7B表达增加，同时谷胱甘肽（GSH）水平下降。
3. 细胞周期阻滞：PDHA1过表达使G1期细胞比例增加，S期和G2/M期减少，机制上通过抑制Cyclin D1/D3表达实现。
4. 抗肿瘤效应：PDHA1过表达显著抑制AML细胞增殖（CCK-8和成球实验），并促进凋亡（流式检测凋亡率提升）。

讨论

PDHA1通过双重机制抑制AML进展：一方面通过铜离子积累直接触发铜死亡，表现为FDX1等铜死亡标志蛋白上调；另一方面通过抑制Cyclin D1/D3诱导G1期阻滞。值得注意的是，铜螯合剂TTM可完全阻断PDHA1介导的细胞死亡，证实其铜依赖性。尽管AML细胞依赖氧化磷酸化（OXPHOS），但铜死亡独立于能量代谢途径，为耐药AML提供了新治疗思路。

展望

未来需在临床样本中验证PDHA1的预后价值，并探索其与铜死亡通路（如脂酰化TCA循环酶）的交互作用。此外，靶向PDHA1联合铜离子诱导剂可能成为AML精准治疗的新策略。