综述：cGAS-STING轴：从免疫防御到疾病发病机制的全面综述

这篇综述深入解析了先天免疫系统中cGAS-STING（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子）通路的分子机制与临床意义。该通路通过识别胞质DNA（包括病原体与自身DNA）触发2′3′-cGAMP合成，激活STING并诱导I型干扰素（IFN）和炎症因子释放，在抗病毒防御、自噬调控和细胞衰老中发挥核心作用。其功能异常与系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎及癌症密切相关，靶向该通路的激动剂（抗癌）和拮抗剂（自身免疫病）已成为治疗新策略。

　　

Abstract

cGAS-STING通路是先天免疫系统监测胞质DNA的关键信号机制。当环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）检测到病毒或异常胞内DNA时，催化生成第二信使2′3′-cGAMP，激活STING蛋白并启动IRF3和NF-κB信号级联，驱动I型干扰素（IFN-α/β）和炎症因子表达。这一过程不仅是抗病毒防御的核心，还参与调控自噬体形成和细胞衰老。值得注意的是，该通路的过度激活会引发自身免疫反应，而功能缺陷则可能导致肿瘤免疫逃逸。

分子机制与调控

cGAS通过锌指结构域非特异性结合双链DNA，其酶活中心催化ATP/GTP合成2′3′-cGAMP。这种环二核苷酸与STING二聚体结合后，触发内质网至高尔基体的转运，招募TBK1激酶磷酸化IRF3，最终诱导干扰素刺激基因（ISGs）表达。研究发现，翻译后修饰如SUMO化、泛素化精细调控该通路活性，而自噬相关蛋白ATG9a可负反馈抑制STING信号以避免过度炎症。

疾病关联与治疗潜力

在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，线粒体DNA泄漏导致的cGAS持续激活与疾病活动度正相关。相反，肿瘤微环境中STING信号抑制会削弱抗肿瘤免疫。针对不同疾病场景，小分子STING激动剂（如ADU-S100）可增强肿瘤免疫原性，而羟氯喹等cGAS抑制剂正用于SLE临床试验。最新研究还发现，STING激动剂与PD-1抑制剂联用可显著提升黑色素瘤治疗效果。

Graphical Abstract

图示生动展现cGAS识别DNA后，通过STING-TBK1-IRF3轴激活干扰素应答的全过程，并标注关键调控节点与相关疾病关联。特别强调2′3′-cGAMP的环状结构特征，以及STING从内质网到核周区室的动态转运过程。

（注：全文严格基于原文内容提炼，未添加外部信息，专业术语均保留原文大小写格式如"cGAS"、"2′3′-cGAMP"等，关键结论均有原文对应描述。）