基于非靶向代谢组学分析鉴定AMG-176干预慢性淋巴细胞白血病的潜在生物标志物

为解决Venetoclax因骨髓细胞白血病-1(MCL-1)上调产生耐药性的问题，研究人员通过LC-MS非靶向代谢组学分析AMG-176干预慢性淋巴细胞白血病(CLL)的血清代谢特征，发现L-谷氨酰胺和L-苯丙氨酸等6种差异代谢物及ABC转运体等关键通路，为CLL治疗提供新靶点。

　　

在血液系统恶性肿瘤治疗中，靶向药物Venetoclax面临骨髓细胞白血病-1(Myeloid Cell Leukemia-1, MCL-1)上调导致的耐药难题。而MCL-1抑制剂AMG-176的干预机制尚不明确。这项开创性研究首次通过液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)解析了AMG-176处理慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)患者外周血单个核细胞(PBMCs)后的代谢图谱。

实验团队采用CCK₈
法测定出AMG-176的半数抑制浓度(IC₅₀
)，并在24小时干预后捕获到1934种代谢物的动态变化。令人振奋的是，L-谷氨酰胺(L-Glutamine)和L-苯丙氨酸(L-Phenylalanine)这两种与白血病密切相关的代谢物，展现出显著的剂量依赖性改变。研究还锁定黄嘌呤核苷(Xanthosine)、肌苷(Inosine)等6种关键差异代谢物，这些分子在代谢通路、ABC转运体及氨基酸生物合成等23类通路中异常活跃。

这项代谢组学驱动的探索不仅揭示了AMG-176调控CLL的全新生物标志物谱系，更搭建了连接MCL-1抑制剂治疗与代谢重编程的理论桥梁。特别是L-谷氨酰胺代谢轴的发现，为破解肿瘤细胞"代谢成瘾"现象提供了重要线索。尽管当前样本量有限，但这项研究无疑为开发联合靶向治疗方案点燃了希望之光。