重症监护病房代谢性酸中毒患者碳酸氢钠治疗的靶向试验模拟：一项多中心回顾性队列研究

这篇综述通过靶向试验模拟（target trial emulation）方法，回顾性分析了12家澳大利亚ICU的6157例代谢性酸中毒（pH<7.3且PCO2 ≤45 mmHg）患者数据，发现碳酸氢钠治疗与1.9%的绝对死亡率降低显著相关（风险比0.86，95%CI 0.80-0.91），尤其在急性肾损伤（AKI）、需血管活性治疗（VIS≥10）及pH<7.2亚组中获益更显著。研究为这一临床争议提供了高质量循证依据，并指出需大规模随机对照试验（RCT）验证这一微小但确切的生存获益。

　　

引言
代谢性酸中毒是ICU常见病症，与高死亡率密切相关。酸中毒可导致心肌收缩力下降、血管麻痹、儿茶酚胺反应减弱等多系统损害。尽管纠正病因是根本，但碳酸氢钠作为常用治疗手段，其临床价值仍存争议——既有观察性研究显示显著获益，也有随机试验（如BICAR-ICU）提示仅特定亚组（如AKI患者）可能受益。这种分歧源于观察性研究中难以避免的治疗选择偏倚（病情更重者更易接受碳酸氢钠），以及既往RCT样本量不足。本研究通过靶向试验模拟这一先进统计方法，旨在更可靠地评估碳酸氢钠对ICU患者死亡率的影响。

方法
研究纳入2015-2021年澳大利亚12家ICU的成人患者，入选标准为入院3天内出现pH<7.3且PCO₂
≤45 mmHg的代谢性酸中毒，排除终末期肾病、糖尿病酮症酸中毒等特定人群。主要终点为30天ICU死亡率（以ICU出院作为竞争事件），次要终点包括肾替代治疗（RRT）需求。

统计分析采用参数化G计算（parametric g-computation）这一因果推断方法，通过蒙特卡洛模拟比较"全治疗"与"全不治疗"策略的死亡率差异。模型调整了年龄、Charlson合并症指数（CCI）、每日SOFA评分、pH值等时间依赖性混杂因素。敏感性分析采用滚动入组匹配（REM）验证结果稳健性。预设亚组包括AKI（KDIGO≥2期）、血管活性药物使用（VIS≥10）、pH<7.2等高风险人群。

结果
在6157例合格患者中，29%（1764例）接受了碳酸氢钠治疗。未调整分析显示治疗组死亡率更高（符合临床实践中重症患者更易给药的特点），但经G计算校正后，碳酸氢钠与1.9%的绝对死亡率降低相关（风险比0.86）。亚组分析显示：

• AKI患者：ARR 3.1%
• 需血管活性支持者：ARR 3.3%
• pH<7.2者：ARR 2.8%
• 轻度酸中毒（7.2≤pH<7.3）且无AKI/VIS<10者：ARR 0.7%

REM分析进一步证实30天死亡率降低3%（95%CI -5.9%至-0.1%）。值得注意的是，碳酸氢钠还减少2.5%的RRT需求，且在非透析患者中获益更显著（ARR 2.1% vs 透析组1.4%）。

讨论
本研究通过克服观察性研究的固有局限，首次量化了碳酸氢钠对代谢性酸中毒患者的适度保护作用。与BICAR-ICU试验相比，本队列基线死亡率更低（17% vs 50%），且心血管手术患者比例更高，这可能解释疗效差异。研究特别指出：若要在RCT中验证1.9%的死亡率差异，需纳入超过11,000例患者——这一规模远超当前进行中的BICARICU-2（N=640）、SODa-BIC（N=500）等试验的设计样本量。

优势与局限
创新性采用靶向试验模拟和双重统计验证（G计算+REM）是本研究的核心优势。局限性包括：缺乏给药具体时间点（仅记录日剂量）、无法追踪ICU外治疗数据、以及所有观察性研究共有的未测量混杂因素可能。不过E值分析表明，需较强未知混杂（如RRT的RR=1.52级别）才能推翻当前结论。

临床启示
这项迄今最大规模的碳酸氢钠疗效评估表明，该廉价药物能为代谢性酸中毒患者带来小而确切的生存获益，尤其适用于合并AKI或血流动力学不稳定的重症患者。结果支持在现有RCT目标人群（如pH≤7.2+AKI）之外更广泛地应用该疗法，同时也提示未来超大规模试验的必要性。