综述：探索hiPSC-CM在缺血性心脏中的替代疗法

这篇综述系统探讨了诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CM）治疗缺血性心脏病（IHD）和心力衰竭（HF）的研究进展，重点分析了细胞存活、血管化、免疫排斥和心律失常（EAs）等关键挑战，并展望了临床转化前景。

　　

引言

缺血性心脏病（IHD）是全球心力衰竭（HF）和死亡的主要诱因。心肌梗死（MI）后心肌细胞（CM）的不可逆损失导致心脏重构，最终引发HF。现有药物如血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和β受体阻滞剂仅能延缓重构，无法解决CM丢失的核心问题。近20年，心血管研究聚焦于心脏再生策略，包括非编码RNA（如miRNA、lncRNA、circRNA）调控、成纤维细胞直接重编程为CM，以及CM替代疗法。其中，hiPSC-CM因其可大规模分化和自体移植潜力成为研究热点。

提高hiPSC-CM存活与植入

促存活鸡尾酒
Laflamme团队于2007年首次提出“促存活鸡尾酒”方案，包含基质胶（防失巢凋亡）、ZVAD（半胱天冬酶抑制剂）、BCL-XL（抗凋亡蛋白）、环孢素A（免疫抑制）等成分，显著提升hESC-CM在大鼠梗死心脏中的存活率。后续研究通过miRNA（如miR-21/24/221）递送或过表达细胞周期蛋白CCND2，进一步优化了细胞增殖和血管化。

血管化增强
缺氧是移植细胞死亡的主因。Ai等通过VEGF-A修饰RNA（modRNA）预处理hiPSC-CM，促进移植物血管新生；Sun团队则采用脂肪组织微血管共移植，实现宿主-移植物血管吻合。共移植策略（如hiPSC-CM联合内皮细胞hiPSC-EC）在非人灵长类（NHP）模型中显示出更高的细胞成熟度和更低的心律失常风险。

心脏球体与心脏补片

心脏球体
Fujita团队开发的hiPSC-CS（心脏球体）在猪心梗模型中表现出优于单细胞注射的保留率和功能改善，其机制与VEGF分泌增强相关。近期临床试验（LAPiS, NCT04945018）验证了低剂量球体的安全性和有效性。

心脏补片
从Zimmermann的工程化心肌组织（EHT）到临床级补片，技术不断升级。补片通过胶原支架或细胞片技术实现，并融合血管网络以解决缺氧问题。Jebran等报道的EHT在NHP中存活6个月，并进入I/II期临床试验（BioVAT-HF）。日本团队则通过MHC匹配补片实现短期功能改善，但长期仍面临免疫清除。

植入安全性

免疫排斥
自体移植（如Lin等报道的猴模型）可避免排斥，但成本高昂。MHC匹配或低免疫原性细胞系（如CD47过表达）是替代方案。Kashiyama发现补片在停药后仍能通过旁分泌效应持续改善功能，为短期免疫抑制提供依据。

植入性心律失常（EAs）
EAs源于hiPSC-CM的自发性去极化。Murry团队证实抗心律失常药物（胺碘酮+伊伐布雷定）可控制EAs，直至细胞电生理成熟。Selvakumar通过单细胞测序锁定致心律失常亚群（SIRPA⁺
CD90^?
CD200⁺
），而Marchiano的基因编辑细胞系MEDUSA（敲除HCN4/CACNA1H/SLC8A，敲入KCNJ2）则彻底消除EAs。

未来展望

hiPSC-CM疗法已进入临床转化阶段，但需解决细胞成熟度、标准化生产和长期安全性问题。随着LAPiS、BioVAT-HF等试验推进，这一领域有望重塑心衰治疗格局。