阿尔茨海默病早期自主神经功能障碍：肾上腺髓质嗜铬细胞在疾病进程中的关键作用

本研究聚焦阿尔茨海默病(AD)外周神经系统异常，通过三重转基因小鼠模型(3xTg)揭示肾上腺髓质嗜铬细胞(CCs)在疾病早期即出现胞吐功能障碍、离子通道异常及神经递质失衡。研究人员采用电生理学、高分辨率安培法及高效液相色谱-质谱联用技术，首次证实CCs功能缺陷早于认知衰退，并与焦虑/抑郁样行为相关，为AD外周生物标志物开发及治疗靶点选择提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病(AD)长期以来被视为纯粹的中枢神经系统疾病，但越来越多的证据表明外周神经系统异常可能参与疾病进程。传统研究聚焦于脑内Aβ斑块和tau蛋白缠结，却忽视了肾上腺髓质——这个通过释放儿茶酚胺调控全身应激反应的关键器官。尤其令人困惑的是，AD患者常伴随自主神经功能紊乱和神经精神症状，但其发生机制与中枢病理的关系始终未明。

为解决这一科学难题，来自马德里自治大学的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表创新性研究。他们采用携带APP^Swe
、PS1^M146V
和tau^P301L
突变的三重转基因小鼠(3xTg)，通过电生理记录、单囊泡安培检测、神经递质定量分析和行为学测试等多学科技术，系统研究了AD发展过程中嗜铬细胞的功能演变及其系统影响。

关键技术方法包括：1) 原代培养2/6/12月龄3xTg小鼠肾上腺嗜铬细胞；2) 全细胞膜片钳记录钠电流(I_Na
)、钙电流(I_Ca
)等离子通道活动；3) 碳纤维电极高分辨率安培法检测单囊泡释放动力学；4) HPLC-MS/MS定量血浆和脑组织神经递质；5) 高架十字迷宫等行为学测试评估焦虑/抑郁表型。

研究结果揭示：

嗜铬细胞胞吐功能年龄依赖性失调
通过安培法发现，2月龄尚未出现认知障碍的3xTg小鼠，其嗜铬细胞已表现出明显的分泌缺陷：囊泡释放数量减少25%，最大电流幅值(I_max
)降低27%，融合孔扩张速率下降47%。有趣的是，12月龄时分泌量反超野生型，但动力学参数持续异常，提示存在代偿机制失衡。

离子通道网络重构
膜片钳数据显示早期(2月龄)即出现烟碱型乙酰胆碱受体电流(I_ACh
)减少32%，I_Na
和I_Ca
分别降低24%和31%。随疾病进展，钙依赖性钾电流(I_K(Ca)
)显著增强，12月龄时达到野生型的1.7倍，这种重构可能通过加速复极化来维持分泌功能。

细胞骨架破坏与神经递质风暴
免疫荧光显示3xTg嗜铬细胞F-肌动蛋白密度进行性降低，6月龄时皮质/胞质信号比下降40%。这种结构异常伴随系统性神经递质紊乱：血浆去甲肾上腺素(NA)升高2.1倍，而多巴胺(DA)和5-羟色胺(SER)分别减少38%和45%。值得注意的是，前额叶皮层DA水平却反常增加，揭示中枢与外周存在差异调控。

行为表型关联
在开放旷场测试中，3xTg小鼠从2月龄就表现出异常——中央区探索时间增加3倍，同时高架十字迷宫开放臂停留时间延长2.5倍，提示焦虑样行为减弱。而悬尾测试显示6月龄后不动时间翻倍，表明抑郁样行为加剧。这些变化与血浆SER降低高度吻合。

讨论与展望
该研究首次绘制了AD外周嗜铬细胞功能退变的动态图谱，揭示tau病理可能通过破坏细胞骨架和离子通道稳态，导致"分泌衰竭-代偿过度"的双相演变。特别值得注意的是，这些变化早于Aβ沉积和认知障碍，提示肾上腺髓质异常可能是AD的早期预警信号。

临床转化方面，研究提出的"外周-中枢神经递质失衡"模型为解释AD患者自主神经症状提供了新机制：过度分泌的NA可能通过血脑屏障转运或迷走神经投射影响杏仁核功能，而SER耗竭则与抑郁行为直接相关。未来研究可探索：1) 靶向肾上腺髓质的早期干预能否延缓AD进程；2) 血浆儿茶酚胺谱是否可作为疾病分期生物标志物。

这项突破性工作从根本上拓展了对AD病理机制的认识，将研究视野从"脑中心主义"推向"全身系统观"，为开发新型诊疗策略奠定了理论基础。