基于多基因风险评分和全基因组测序的轻度认知障碍多领域干预个性化策略研究

《Alzheimer's Research & Therapy》：Genetic background and multidomain interventions in mild cognitive impairment

本研究针对痴呆预防中多领域干预效果个体差异问题，日本国立长寿医疗研究中心团队通过J-MINT队列（Japan-Multimodal Intervention Trial）开展遗传背景与干预效果关联研究。发现APOE ε4携带者及多基因风险评分（PRS）高危的<75岁人群认知改善显著，并鉴定出ID3和LMO1基因变异可能影响干预效果，为精准预防提供新依据。成果发表于《Alzheimer's Research》。

　　

随着全球老龄化加剧，痴呆已成为重大公共卫生挑战。尽管研究表明40%的痴呆风险可通过生活方式干预降低，但个体对多领域干预的反应差异显著。这种异质性背后，遗传因素可能扮演关键角色——阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）约60%风险源于遗传背景，但除APOE ε4外，其他遗传标记与干预效果的关联仍属未知。日本国立长寿医疗研究中心的研究团队在《Alzheimer's Research》发表的研究，为破解这一难题提供了重要线索。

研究团队利用J-MINT临床试验数据（289名65-85岁轻度认知障碍患者），创新性地结合日本人群特异性多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）和全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）技术。通过18个月的多领域干预（运动、营养、认知训练、社交和血管风险管理），分析不同遗传背景患者的认知功能复合评分（Composite Cognitive Score, CPS）变化。关键技术包括：基于8036名日本人的GWAS数据构建PRS模型；全基因组测序数据分析（9,978,605个变异）；年龄分层分析（<75岁与≥75岁）；以及ID3/LMO1基因的功能注释和人群频率比对。

研究结果揭示三个重要发现：

1. PRS分层效果：采用P<0.09阈值构建的PRS模型（包含12,819个变异）能有效区分AD高风险人群（PRS>4.425）。高危组APOE ε4等位基因频率达16.7%，显著高于低危组（13.7%）。

2. 年龄特异性干预响应：在<75岁人群中，PRS高危组干预6个月后CPS改善率达66.1%（OR=3.70），显著优于对照组。尤其值得注意的是，非遗忘型MCI（naMCI）患者对早期干预响应更佳（FDR=0.004）。而≥75岁人群则未显示显著差异。

3. 关键基因变异：WGS分析发现ID3（rs2067053）和LMO1（rs201082658）基因变异与干预效果降低相关（P<1×10^-4
   ）。其中LMO1变异（MAF=0.0026）为东亚人群特有，可能通过影响神经发育通路削弱干预收益。

这项研究首次系统阐释了遗传背景对多领域干预效果的调控作用，具有三重重要意义：首先，PRS模型为筛选干预敏感人群提供了量化工具，尤其有助于65-74岁高风险人群的精准识别；其次，ID3/LMO1变异的新发现揭示了微环境调控可能影响干预响应，为机制研究指明方向；最后，研究采用的日本人群特异性遗传数据填补了亚洲痴呆预防研究的空白。正如作者Kosuke Fujita和Daichi Shigemizu强调的，这些发现将推动"个体化痴呆预防策略"的发展，优化有限医疗资源的分配效率。未来研究需在更大队列中验证这些遗传标记，并探索其与具体干预组分（如运动或认知训练）的交互作用。