肿瘤特异性MHC-II指导乳腺癌蒽环类药物豁免与免疫治疗获益的双重生物标志物研究

《Biomarker Research》：Tumor-specific MHC-II guides anthracycline exemption and immunotherapy benefit in breast cancer

本研究针对乳腺癌治疗中蒽环类药物（Anthracycline）的心脏毒性难题，通过多组学技术揭示了肿瘤特异性MHC-II（tsMHC-II）作为预测蒽环类豁免和免疫治疗响应的双重生物标志物。复旦大学附属肿瘤医院团队发现，tsMHC-II高表达的三阴性乳腺癌（TNBC）患者采用紫杉醇-卡铂（PCb）方案可获得与蒽环类（EC-P）相当的生存获益，同时其通过KAT2B介导的CIITA表观遗传调控激活免疫微环境，为精准治疗策略提供新依据。

　　

研究背景与意义
乳腺癌治疗领域长期面临蒽环类药物的"双刃剑"困境——尽管这类药物是辅助化疗的基石，但其累积性心脏毒性和继发肿瘤风险迫使临床寻求精准豁免策略。尤其在缺乏明确生物标志物的三阴性乳腺癌（TNBC）中，既往TOP2A扩增等尝试均未能有效预测蒽环类豁免人群。与此同时，免疫治疗在早期TNBC的应用虽展现潜力，但现有方案如KEYNOTE-522的病理完全缓解率（pCR）仍受限于异质性响应。这种背景下，肿瘤特异性MHC-II（tsMHC-II）因其独特的抗原提呈功能和免疫调控特性进入研究者视野：临床前研究显示，相较于MHC-I，tsMHC-II能激活更广泛的CD4⁺
T细胞抗肿瘤反应，并通过FasL等途径塑造免疫原性微环境。

研究设计与方法
复旦大学附属肿瘤医院团队整合了512例探索队列（345例TNBC和167例HER2⁺
）和150例验证队列TNBC患者的临床数据，采用多重免疫组化（mIHC）定量tsMHC-II表达，结合NeoTRIP、I-SPY2等免疫治疗队列和TCGA数据库进行多组学验证。通过ATAC-seq（染色质可及性测序）、ChIP（染色质免疫沉淀）和患者来源类器官（PDO）-免疫细胞共培养系统，阐明KAT2B通过乙酰化CIITA启动子调控tsMHC-II的分子机制。

主要研究结果

1. tsMHC-II的预后预测价值
   在TNBC和HER2⁺
   亚型中，tsMHC-II高表达（>5%）患者均显示更优的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。多因素分析证实其独立预后价值，而空间分析揭示高表达肿瘤中CD8⁺
   T细胞浸润增加且与肿瘤细胞空间距离缩短。

2. 指导蒽环类豁免的临床转化
   关键发现显示，tsMHC-II高表达TNBC患者接受PCb方案与EC-P方案的5年DFS无差异（HR=0.12），而低表达患者EC-P组OS显著更优（HR=2.27）。验证队列重现该结果，首次为蒽环类豁免提供可靠标志物。

3. 免疫治疗响应预测优势
   在NeoTRIP和I-SPY2队列中，tsMHC-II高表达患者的pCR率显著提升（NeoTRIP队列OR=0.34），其预测效能超越PD-L1、TILs等现有指标。转录组分析显示高表达肿瘤富集T细胞激活、抗原提呈等通路，免疫微环境呈现B细胞/巨噬细胞协同活化特征。

4. KAT2B-CIITA表观调控机制
   ATAC-seq显示tsMHC-II高表达细胞中CIITA启动子区域染色质开放度增加。实验证实KAT2B通过乙酰化CIITA启动子（H3K14ac/H4K8ac修饰）上调tsMHC-II，PDO模型验证该通路缺失将逆转免疫治疗优势。

结论与展望
该研究首次确立tsMHC-II作为TNBC"去强化治疗-免疫激活"双效标志物：一方面指导40%蒽环类适用人群的精准豁免，降低心脏毒性风险；另一方面通过KAT2B-CIITA轴识别免疫治疗敏感群体。这种"减法"与"加法"并重的策略，为TNBC精准治疗提供新范式。未来需开展多中心前瞻性试验验证cut-off值（当前采用5%），并探索KAT2B激动剂联合免疫治疗的转化潜力。论文发表于《Biomarker Research》，为乳腺癌治疗决策树增添关键分支。