综述：核酸感知Toll样受体在人类疾病中的作用及其调控机制

这篇综述系统阐述了核酸感知Toll样受体（NA-sensing TLRs）在先天免疫中的关键作用，重点解析了TLR3/7/8/9识别病原体核酸（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的分子机制，及其在抗病毒防御、肿瘤免疫和自身免疫疾病（如SLE、RA、银屑病）中的双重调控作用。文章详细探讨了受体 trafficking、proteolytic processing和信号负调控机制，并综述了靶向TLR激动剂/拮抗剂在抗病毒疫苗、肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病中的临床应用进展。

　　

引言

先天免疫系统通过模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。其中，核酸感知TLRs（TLR3/7/8/9）专门识别病毒或损伤细胞释放的核酸成分，触发NF-κB和IRF3/7信号通路，诱导炎症因子和I型干扰素（IFN-α/β）产生。这些受体在抗感染和抗肿瘤中发挥关键作用，但其过度激活也会导致系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫疾病。

配体识别与激活调控

TLR3识别长链双链RNA（>40 bp），TLR7/8偏好GU/AU富集单链RNA，TLR9特异性结合非甲基化CpG DNA。受体通过UNC93B1伴侣蛋白从内质网转运至内体，经AEP和cathepsin蛋白酶剪切后形成功能性受体。TLR3通过TRIF接头蛋白激活TBK1-IRF3和RIPK1-NF-κB通路，而TLR7/8/9依赖MyD88信号osome，招募IRAK4/TRAF6复合物启动下游反应。ZNRF1等E3泛素连接酶通过K63泛素化调控TLR3溶酶体降解，而TRIAD3A通过K48泛素化促进TLR9降解，形成精细的负反馈调控网络。

疾病关联与机制

在病毒感染中，TLR3缺陷与EV71脑炎、HSV脑炎相关，TLR7/8识别HIV/IAV病毒RNA，TLR9感知HSV/MCMV的DNA。肿瘤微环境中，TLR激活可增强DC抗原呈递和CD8⁺
T细胞应答（如poly-ICLC佐剂），但慢性炎症会通过ROS和MMPs促进肿瘤进展。自身免疫疾病中，LL37-自身核酸复合物通过TLR7/9激活浆细胞样DC（pDC），产生IFN-α驱动银屑病；而TLR7功能获得性突变（Y264H）直接导致SLE样表型，TLR9则通过竞争UNC93B1抑制TLR7信号发挥保护作用。

治疗应用与挑战

TLR7激动剂咪喹莫特已获批治疗HPV和基底细胞癌，TLR9激动剂CpG-1018作为乙肝疫苗佐剂。临床试验中，TLR3激动剂rintatolimod（HIV）、TLR7/8双重拮抗剂enpatoran（SLE）等显示出潜力。当前挑战在于解决TLR激动剂的脱靶效应（如细胞因子风暴）和开发组织靶向递送系统（如CMP-001纳米颗粒）。组合策略如TLR9激动剂联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中显著增强疗效。