综述：支链氨基酸与癌症：代谢、免疫微环境及治疗靶点

这篇综述系统探讨了支链氨基酸（BCAA）在肿瘤代谢重编程中的核心作用，重点分析了BCAA代谢酶（如BCAT1/2、BCKDK）和信号通路（如mTOR、PI3K/AKT）的调控机制及其与肿瘤免疫（CD8+ T细胞活化）的关联，为癌症靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

癌症是全球健康的主要威胁之一，国际癌症研究机构（IARC）最新统计显示，全球每年新增约2000万癌症病例。代谢异常是肿瘤的重要特征，其中支链氨基酸（BCAA）代谢紊乱在多种癌症中扮演关键角色。BCAA包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，需通过饮食摄取。研究表明，BCAA代谢不仅直接调控肿瘤生长，还与肿瘤免疫和耐药性密切相关。

肿瘤代谢重编程

肿瘤微环境（TME）中，癌细胞通过代谢重编程适应快速增殖需求。BCAA代谢为三羧酸循环（TCA）提供乙酰辅酶A，支持能量供应。例如，结直肠癌（CRC）组织中BCAA水平是正常组织的两倍。BCAA代谢酶（如BCAT1）的异常表达驱动代谢重编程，促进肿瘤进展。

BCAA代谢酶

BCAT1：在细胞质中催化BCAA转氨基反应，其过表达与乳腺癌（BC）、胶质母细胞瘤（GBM）等侵袭性进展相关。BCAT1通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进胃癌（GC）转移。
BCAT2：线粒体定位，在胰腺导管腺癌（PDAC）中通过乙酰化修饰调控BCAA分解，抑制其活性可减缓肿瘤生长。
BCKDH/BCKDK：BCKDK通过磷酸化抑制BCKDH复合体，减少BCAA分解。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，BCKDK上调通过MEK/ERK通路促进增殖。

信号通路

mTOR是BCAA代谢的核心调控者，亮氨酸是其主要激活剂。PI3K/AKT/mTOR轴异常激活常见于肿瘤，促进血管生成和蛋白合成。mTOR抑制剂（如雷帕霉素）通过阻断S6K磷酸化抑制肿瘤，但存在耐药性问题。第二代双靶点抑制剂（如AZD2014）正在探索中。

BCAA与肿瘤免疫

BCAA积累可增强CD8⁺
T细胞活性，与抗PD-1免疫治疗协同抑制肿瘤。例如，BCAT2缺失联合PD-1抗体在体内显示协同效应。在肾透明细胞癌（ccRCC）中，BCAT1过表达与免疫抑制微环境相关，提示其作为免疫治疗靶点的潜力。

饮食与BCAA

饮食BCAA摄入对肿瘤的影响具有双重性：在肝癌中补充BCAA可能抑制肿瘤，而高BCAA饮食可能促进CRC进展。肠道菌群（如共生梭菌）通过发酵产生BCAA，进一步影响肿瘤代谢。

挑战与展望

靶向BCAA代谢酶（如BCAT1抑制剂）或联合免疫治疗是未来方向。需深入探索不同肿瘤中BCAA代谢的特异性机制，并优化纳米药物设计以提高靶向性。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持信息。）