PIEZO1通过激活NF-κB/IL-17信号通路促进小鼠银屑病样皮肤炎症的机制研究

本研究针对银屑病发病机制中PIEZO1的调控作用展开深入探索。研究人员通过临床样本分析、基因敲除小鼠模型和体外细胞实验，首次揭示机械敏感离子通道PIEZO1通过激活NF-κB信号通路促进角质形成细胞增殖、炎症因子释放及Th17细胞分化，从而加剧银屑病病理进程。该发现为银屑病治疗提供了新的潜在靶点，具有重要转化医学价值。

　　

银屑病是一种困扰全球2-3%人口的慢性炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞异常增殖和免疫微环境紊乱。尽管IL-23/Th17轴在疾病中的作用已被广泛认知，但机械力感知元件如何参与这一过程仍是未解之谜。近年来，机械敏感离子通道PIEZO1在炎症调控中的新兴作用引起关注，但其在银屑病中的具体机制尚属空白。

上海中医药大学附属曙光医院皮肤科团队在《Molecular Medicine》发表的研究填补了这一空白。该研究通过多维度实验证实：PIEZO1在银屑病患者皮损基底层的表达显著上调；基因敲除小鼠显示IMQ诱导的银屑病样症状明显减轻；体外实验揭示PIEZO1通过调控NF-κB信号影响角质形成细胞增殖/凋亡平衡，并促进CD4⁺
T细胞向Th17亚群分化。这些发现为理解银屑病"机械-免疫"交叉对话提供了新视角。

关键技术方法包括：1) 收集银屑病患者与健康人皮肤样本进行Western blot和免疫组化分析；2) 采用CRISPR-Cas9构建PIEZO1敲除小鼠，建立IMQ诱导的银屑病模型；3) 通过siRNA转染沉默HaCaT细胞中PIEZO1表达；4) 结合转录组测序和生物信息学分析差异基因通路；5) 建立角质形成细胞与CD4⁺
T细胞共培养体系评估Th17分化。

研究结果

PIEZO1在银屑病皮损中高表达
Western blot显示患者皮损中PIEZO1蛋白水平较健康对照升高4.3倍（P<0.0001），免疫组化证实其定位于表皮基底层。公共数据库分析（GSE30999/GSE121212）支持该发现，IMQ小鼠模型也呈现类似表达模式。

PIEZO1缺失减轻银屑病样表型
PIEZO1^-/-
小鼠经IMQ处理后，PASI评分降低42%（P<0.001），表皮厚度减少53%。流式细胞术显示皮损中IL-17A⁺
CD4⁺
T细胞比例下降61%，提示Th17反应受抑。

PIEZO1调控角质形成细胞功能
EdU实验表明siPIEZO1使HaCaT细胞增殖率降低68%（P<0.0001），Transwell迁移实验显示迁移细胞数减少75%。Annexin V/PI检测发现凋亡率增加3.2倍，证实PIEZO1维持角质形成细胞稳态。

NF-κB通路的关键介导作用
RNA-seq发现PIEZO1缺失导致CXCL10等炎症因子下调。Western blot显示siPIEZO1使p-p65水平降低82%，而激动剂Yoda1处理促进p65核转位。qPCR证实IL-1β、S100A8/A9等基因表达受抑。

促进Th17分化
共培养实验显示，shPIEZO1转染的HaCaT细胞使CD4⁺
T细胞中IL-17A⁺
比例下降54%（P<0.001），相关细胞因子IL-21/IL-22 mRNA水平同步降低。

该研究创新性揭示了机械敏感通道PIEZO1在银屑病中的"机械-免疫"调控轴：机械刺激→PIEZO1激活→NF-κB信号上调→炎症因子释放→Th17分化→角质形成细胞异常增殖，形成恶性循环。这一发现不仅深化了对银屑病发病机制的理解，更为开发靶向PIEZO1的局部治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，研究也指出组织特异性效应的复杂性——PIEZO1在肠道炎症中表现的保护作用与其在皮肤中的促炎作用形成鲜明对比，提示未来药物开发需考虑器官特异性设计。

局限性在于IMQ模型不能完全模拟人类银屑病复杂性，且PIEZO1广泛表达可能带来全身抑制的副作用。未来研究可结合类器官模型和临床样本验证，并探索组织特异性递药系统。这些发现为突破现有生物制剂治疗的局限性提供了新思路，特别是对传统治疗应答不佳的患者可能带来新的希望。