人参皂苷Rd通过肠道菌群-铁死亡通路改善代谢相关脂肪肝病的关键机制

本研究针对代谢相关脂肪肝病(MAFLD)缺乏有效药物治疗的现状，揭示了人参皂苷Rd(G-Rd)通过调节肠道菌群组成（降低Faecalibaculum rodentium/增加Muribaculum intestinale），激活Nrf2信号通路抑制脂质过氧化和铁死亡，从而改善肝脏损伤的作用机制。该发现为MAFLD治疗提供了新的干预靶点和潜在药物候选。

　　

代谢相关脂肪肝病(MAFLD)已成为全球最常见的慢性肝病，影响着约32%的成年人群体。这种疾病从单纯性脂肪肝逐步发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化，最终可能导致肝硬化或肝癌。尽管其发病率持续攀升，目前临床上仍缺乏有效的药物治疗手段，主要依靠生活方式干预如体重管理和运动方案。这种治疗困境的背后，是MAFLD复杂的发病机制尚未完全阐明——它不仅与肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常密切相关，近年研究更发现肠道菌群失调与肝脏脂质代谢紊乱存在显著关联。

在这一背景下，福建中医药大学附属人民医院的研究团队将目光投向了传统中药人参中的活性成分——人参皂苷Rd(Ginsenoside Rd, G-Rd)。既往研究表明，这种四环三萜皂苷具有显著的肝脏保护作用，但其对抗MAFLD的具体机制，特别是与肠道菌群调控的关联尚不明确。为此，研究团队通过高脂饮食(HFD)诱导的MAFLD小鼠模型，结合多组学分析和功能验证实验，系统揭示了G-Rd通过"肠道菌群-脂质代谢-铁死亡"通路改善肝脏损伤的全新机制。

研究采用了多种关键技术方法：建立HFD诱导的MAFLD小鼠模型进行药物干预；通过透射电镜观察肝脏超微结构变化；运用宏基因组测序分析肠道菌群组成和功能；采用UHPLC-MS/MS进行代谢组学分析；通过普鲁士蓝染色和铁含量测定评估铁死亡；利用Western blot检测Nrf2信号通路相关蛋白表达；设置抗生素清除肠道菌群和粪菌移植实验验证菌群功能。

研究结果部分，首先在"G-Rd mitigated hepatic steatosis and liver injury in MAFLD mice"中发现，G-Rd各剂量组(12.5-50 mg/kg)能显著降低MAFLD小鼠的体重、Lee's指数和随机血糖(RBG)水平，改善肝脏肿大和表面脂肪沉积。组织学分析显示，G-Rd治疗组的肝脏脂肪变性、气球样变等病理改变明显减轻，油红O染色阳性率显著降低。血清学检测证实G-Rd可剂量依赖性降低ALT、AST水平，并改善TG、TC、LDL-C等血脂指标。

在"G-Rd regulated the gut microbiota and metabolites in MAFLD mice"部分，宏基因组分析揭示了G-Rd对肠道菌群的重塑作用：显著降低厚壁菌门(Firmicutes)相对丰度和F/B比值；在属水平减少Faecalibaculum和Limosilactobacillus的异常增多；在种水平下调Faecalibaculum rodentium并上调Muribaculum intestinale。功能分析表明这些变化与脂质代谢调控密切相关，代谢组学进一步证实G-Rd能逆转MAFLD导致的亚油酸(C18:2N6T)含量下降。Western blot显示G-Rd通过PI3K/AKT/SREBP-1c通路调节脂质代谢。

"G-Rd inhibited ferroptosis in hepatocytes of MAFLD mice"部分通过电镜观察到G-Rd能保护肝细胞线粒体结构，减少脂滴积累。普鲁士蓝染色和铁含量测定显示G-Rd显著降低肝脏铁沉积。分子水平上，G-Rd上调了铁死亡负调控因子SLC7A11、GPX4的表达，抑制了ACSL4的表达。同时，G-Rd还降低了促炎因子TNF-α、IL-1β等的表达，显示出抗炎作用。

在机制探讨部分"G-Rd upregulated antioxidant defense and downregulated lipid peroxidation via the Nrf2 pathway"中，研究发现G-Rd通过抑制Keap1、激活Nrf2及其下游抗氧化蛋白HO-1、NQO1、GCLC的表达，显著提升肝脏GSH、SOD水平，降低ROS和MDA含量，从而增强细胞的抗氧化防御能力。

最后的验证实验"Role of gut microbiome disruption in the effect of G-Rd against MAFLD"和"Verification of G-Rd's regulatory effect on gut microbiota in ameliorating MAFLD"通过抗生素清除肠道菌群和粪菌移植实验证实，G-Rd的肝脏保护作用依赖于完整的肠道菌群。当使用抗生素混合物(万古霉素+氨苄西林+新霉素+甲硝唑)清除肠道菌群后，G-Rd的治疗效果几乎完全消失；而将G-Rd处理小鼠的粪菌移植给MAFLD小鼠，则可重现其改善肝脏损伤、抑制铁死亡的效果。

这项发表在《Chinese Medicine》的研究具有多重重要意义：首次阐明了G-Rd通过调节特定肠道菌群(F. rodentium和M. intestinale)改善MAFLD的作用；揭示了肠道菌群失调通过促进铁死亡加剧肝脏损伤的新机制；证实了Nrf2信号通路在连接菌群调控与铁死亡抑制中的关键作用。这些发现不仅为MAFLD的治疗提供了新的干预靶点，也为开发以G-Rd为基础的保肝药物奠定了理论基础。特别值得注意的是，该研究将传统中药活性成分、现代微生物组学和细胞死亡机制研究有机融合，展现了中西医结合研究的独特价值。未来研究可进一步探索G-Rd对特定菌株的直接调控作用，以及这些菌株代谢产物如何远程调控肝脏铁死亡过程，这将为理解"肠-肝轴"调控提供更深入的见解。