综述：从RIPK1到坏死性凋亡：神经退行性疾病的致病机制

本篇综述系统阐述了受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）介导的坏死性凋亡（necroptosis）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的核心作用。研究揭示RIPK1通过激活RIPK3-MLKL信号级联反应，驱动神经元与胶质细胞的程序性坏死，加剧神经炎症并加速疾病进程。靶向该通路的药物干预展现出显著神经保护潜力，为临床治疗提供了新策略。

　　

Abstract
受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）介导的坏死性凋亡作为新型程序性细胞死亡形式，已成为神经退行性疾病研究的关键突破点。最新证据表明，RIPK1通过经典RIPK3-MLKL信号轴调控神经元与胶质细胞的死亡进程，其激活会触发细胞膜破裂及损伤相关分子模式（DAMPs）释放，形成恶性炎症循环。

致病机制的多维验证
在AD模型中，RIPK1异常活化促进β淀粉样蛋白（Aβ）沉积区的神经元坏死；PD患者黑质致密部检测到磷酸化MLKL^Ser358
的显著积累。值得注意的是，ALS患者的脊髓运动神经元和MS病灶区少突胶质细胞中，RIPK1-RIPK3复合物形成与疾病严重程度呈正相关。

治疗策略的转化前景
小分子抑制剂如RIPK1特异性抑制剂Nec-1s可阻断坏死小体（necrosome）组装，在动物模型中使AD小鼠认知功能提升40%。靶向MLKL^Cys86
二硫键的化合物能有效抑制膜穿孔效应，为临床开发提供了精确干预位点。

跨疾病研究启示
该通路在AD、PD、ALS、MS等疾病中的高度保守性提示：针对RIPK1信号网络的神经保护策略可能具有广谱治疗价值。当前研究瓶颈在于如何平衡坏死性凋亡抑制与生理性凋亡的调控，这将成为未来药物设计的核心挑战。