多组学整合研究揭示睡眠呼吸暂停与肠道菌群-炎症蛋白轴的因果关系及潜在治疗靶点

本研究通过整合肠道菌群代谢组学、蛋白质组学和表型组关联分析(PheWAS)，采用双向孟德尔随机化(MR)和连锁不平衡评分回归(LDSC)技术，揭示了睡眠呼吸暂停(SA)与C-C基序趋化因子28等炎症蛋白的双向因果关系，发现"霍尔德曼菌属-尿激酶型纤溶酶原激活物-SA"的中介通路，并鉴定出TIMP4、PRIM1和BMP8A等关键靶点。研究为SA的发病机制提供了新见解，并为临床预测和干预提供了生物阻抗等新型指标。

　　

睡眠呼吸暂停(SA)是一种严重影响生活质量的常见疾病，全球发病率居高不下。患者夜间反复出现的呼吸暂停不仅导致白天嗜睡、认知功能下降，更与心脑血管疾病等多种并发症密切相关。然而，目前对SA发病机制的认识仍不完善，特别是肠道菌群与SA之间的因果关系尚未明确，缺乏有效的预测指标和治疗靶点。这一领域的研究困境主要在于：传统观察性研究难以区分因果关联，而随机对照试验又面临伦理和技术限制；多组学数据的整合分析不足；关键分子机制有待揭示。

汕头大学医学院第一附属医院的研究团队在《Nutrition》发表了一项开创性研究，通过整合肠道菌群代谢组学、蛋白质组学和表型组关联分析(PheWAS)等多组学方法，系统探索了SA的发病机制。研究采用了双向孟德尔随机化(MR)分析英国生物银行(UK Biobank)和deCODE数据库的基因组数据，结合连锁不平衡评分回归(LDSC)验证，并运用基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)和HEIDI检验进行蛋白质定量性状位点(pQTL)分析。样本来源于欧洲人群的GWAS汇总数据，包括MiBioGen联盟的肠道菌群数据、UKB-PPP和deCODE的蛋白质组数据等。

研究首先通过双向MR分析揭示了肠道菌群与SA的复杂关系。在正向分析中，12个菌属水平的肠道微生物与SA存在显著因果关系，包括霍尔德曼菌属(Holdemania)等；同时鉴定出11种与SA相关的炎症蛋白，如C-C基序趋化因子28(C-C motif chemokine 28)。值得注意的是，C-C基序趋化因子28在双向MR分析中均显示显著关联，提示其可能既是SA的致病因素又是治疗靶点。研究还发现"霍尔德曼菌属-尿激酶型纤溶酶原激活物水平-SA"的中介通路(b_{mediator effect}
=0.0109, 95% CI:0.0001-0.0268)，为理解肠道菌群通过炎症蛋白影响SA的机制提供了直接证据。

在蛋白质组学分析中，研究人员通过pQTL研究取得突破性发现。金属蛋白酶组织抑制剂4(TIMP4)在UKB-PPP和deCODE数据库中均显示出与SA的强共定位证据(P_H4

96%)。MR分析证实TIMP4对SA具有保护作用(OR=0.8399, P=7.85×10^-6
)。验证性分析进一步在甲基化定量性状位点(mQTL)和表达定量性状位点(eQTL)数据中发现了DNA引物酶亚基1(PRIM1)和骨形态发生蛋白8A(BMP8A)与SA的关联，多性状共定位分析(hyprcoloc)支持这些基因可能通过p53信号通路和TGF-β通路影响SA风险。

表型组关联分析(PheWAS)则从临床指标角度提供了新见解。通过对英国生物银行29个SA风险SNP的分析，研究发现身体阻抗(如右腿阻抗，P_adjust
=0.0113)和预测体质量(如右臂预测质量，P_adjust
=0.0014)等10项指标与SA显著相关。MR和LDSC分析验证了这些指标的预测价值，其中全身阻抗与SA的遗传相关性最强(r_g
=-0.4408, P=3.35×10^-26
)。

这项研究的结论具有多重重要意义：首先，确立了炎症蛋白与SA的双向因果关系，特别是C-C基序趋化因子28的双向关联为SA的免疫调节治疗提供了新思路；其次，发现的"肠道菌群-炎症蛋白-SA"中介通路深化了对肠-脑轴在SA中作用机制的理解；第三，鉴定出的TIMP4、PRIM1和BMP8A等关键分子为SA的精准治疗提供了潜在靶点；最后，通过PheWAS分析确立的生物阻抗等指标为SA的临床预测提供了简便工具。

讨论部分指出，这些发现将SA研究推向新的维度：TIMP4可能通过调节基质金属蛋白酶(MMPs)和去整合素金属蛋白酶(ADAM)家族影响细胞外基质代谢，进而改善上气道塌陷；PRIM1则可能通过p53信号通路调控线粒体功能，减轻间歇性缺氧导致的神经炎症；而BMP8A可能通过TGF-β超家族成员SMAD蛋白磷酸化参与SA的发病。这些机制假说为后续研究指明了方向。研究也存在一定局限，如样本主要来自欧洲人群，SNP数量有限等，未来需要通过更多实验验证和跨种族研究加以完善。总体而言，这项多组学整合研究为理解SA的复杂病因网络提供了全新框架，其发现将推动SA的预测、诊断和治疗向精准医学迈进。