编辑推荐：
这篇综述深入探讨了环状RNA（circRNA）在胆囊癌（GBC）中的关键作用，揭示了其通过调控p53/Bcl-2、PI3K/AKT/mTOR、WNT/β-catenin等信号通路影响肿瘤进展的机制。文章系统总结了circRNA作为miRNA海绵、蛋白调控因子及翻译调节器的功能，并评估了其作为新型诊断标志物和治疗靶点的潜力，为GBC的早期检测和精准治疗提供了理论依据。
环状RNA的独特性质与生物发生
环状RNA（circRNA）是一类共价闭合的单链RNA分子，其独特的环形结构使其对核酸酶降解具有高度抵抗性。不同于线性RNA，circRNA缺乏5'帽子和3'poly-A尾，主要通过反向剪接（back-splicing）机制生成。生物发生途径包括：
- 内含子配对：内含子中的ALU重复序列互补配对，促使外环化形成exonic circRNA（ecircRNA）或exonic-intronic circRNA（EIciRNA）；
- 外显子跳跃：非相邻外显子通过套索结构（lariat）内部剪接形成circRNA；
- RNA结合蛋白（RBP）驱动：如ADAR1通过编辑ALU重复序列调控circRNA稳定性。
功能多样性：从分子海绵到翻译调控
circRNA通过多种机制参与癌症调控：
- miRNA海绵：如ciRS-7通过结合miR-7解除对MAPK通路的抑制，促进结直肠癌进展；
- 蛋白互作：circFOXO3通过结合CDK2/p21复合物驱动细胞周期，而circβ-catenin通过稳定STMN1增强肿瘤耐药性；
- 表观修饰：m6
A甲基化修饰的circE7可激活HPV致癌蛋白E7的表达；
- 翻译功能：含内部核糖体进入位点（IRES）的circRNA（如circZNF609）可直接翻译为功能蛋白。
胆囊癌中的关键通路与circRNA调控
胆囊癌（GBC）作为高度侵袭性肿瘤，其发生发展与多条信号通路异常相关：
- p53/Bcl-2轴：circDNMT1通过直接结合p53抑制其功能，而circPVT1通过miR-339-3p/MCL-1轴促进GBC细胞存活；
- PI3K/AKT/mTOR：circERBB2通过PA2G4-TIF1A轴激活RNA聚合酶I，驱动肿瘤增殖；
- WNT/β-catenin：circHIPK3通过miR-124/CDK6/ROCK1轴促进GBC转移；
- TGF-β/SMAD4：circSMAD2通过结合eIF4A3抑制SMAD2翻译，加速肿瘤进展。
临床转化潜力与挑战
circRNA在GBC诊断和治疗中展现出独特优势：
- 诊断标志物：circMTO1在GBC患者血浆中高表达，与肿瘤分期和预后显著相关；
- 治疗靶点：靶向circFOXP1可逆转Warburg效应，而circAATF通过miR-142-5p/PD-L1轴增强免疫治疗效果。
然而，其应用仍面临挑战，如组织特异性低、检测标准化不足等。未来需通过多中心临床验证推动circRNA从实验室向临床转化。
