TGF-β通过调控转录因子诱导甲状腺癌细胞上皮-间质转化的机制研究及其临床意义

本研究聚焦甲状腺癌（TC）侵袭转移的关键机制，研究人员通过体外实验揭示了TGF-β通过上调SNAI1等转录因子诱导上皮-间质转化（EMT），促进癌细胞迁移和侵袭，并首次发现促甲状腺激素（TSH）可协同增强该过程。该成果为靶向EMT的甲状腺癌治疗策略提供了理论依据，发表于《Thyroid Research》。

　　

甲状腺癌是全球增速最快的恶性肿瘤之一，其中乳头状癌（PTC）占85%病例。尽管多数患者预后良好，但近年来晚期PTC死亡率显著上升，其侵袭转移机制亟待阐明。上皮-间质转化（EMT）作为肿瘤转移的起始步骤，在多种癌症中已被证实受转化生长因子-β（TGF-β）调控，但该机制在甲状腺癌中的作用仍存在争议。同时，促甲状腺激素（TSH）与甲状腺癌风险的关联长期存在学术分歧，环境因素如碘摄入的影响亦未明确。

为破解这些科学难题，沈阳第四人民医院联合多家机构的研究团队开展了系统性研究。通过三种不同基因突变类型（RET/PTC1、BRAF V600E、RAS突变）的甲状腺癌细胞模型，结合分子生物学与功能实验，首次揭示了TGF-β-TSH协同调控EMT的分子机制。研究发现不仅为甲状腺癌转移提供了新的解释框架，更发现了突变背景差异导致的EMT通路异质性，为精准治疗策略的开发奠定了基础。

研究主要采用四大关键技术：

1. 免疫荧光染色定位EMT标志物（E-cadherin/N-cadherin/vimentin）的亚细胞分布变化
2. 划痕实验和Transwell实验定量检测细胞迁移侵袭能力
3. qRT-PCR和Western blot分析转录因子（SNAI1/SNAI2/ZEB1/TWIST）及EMT标志物的表达谱
4. 多因素干预实验（TGF-β+TSH+KI组合）评估协同效应

【Morphological and the localization of EMT markers changes】
TGF-β处理36小时后，TPC-1和BCPAP细胞形态由鹅卵石状变为梭形，E-cadherin从细胞膜向胞质转位且表达降低，

【Changes in the migratory ability】
划痕实验显示5 ng/mL TGF-β处理组24小时迁移率显著高于对照组（P<0.01），

【Changes in invasive activities】
Transwell实验揭示TGF-β使BCPAP、TPC-1和K1细胞的侵袭能力分别提升7倍、10倍和6倍（P<0.05）。

【Increased expression of transcription factors】
qRT-PCR显示TGF-β处理后SNAI1 mRNA在TPC-1和BCPAP中分别增加2.5倍和9倍，

【Influence on EMT markers】
Western blot证实TGF-β使E-cadherin蛋白降低57-85%，N-cadherin升高1.77-14.77倍，且TSH可增强此效应，

这项研究确立了TGF-β-SNAI1轴在甲状腺癌EMT中的核心地位，揭示了三项重要发现：

1. 遗传背景差异导致EMT转录调控异质性（RET突变型对TSH更敏感）
2. TSH通过增强TGF-β信号促进EMT进程
3. 不同突变亚型可能需差异化靶向治疗

该成果为甲状腺癌转移预警提供了新型分子标志物（SNAI1），并为开发针对TGF-β通路的小分子抑制剂联合TSH调控策略奠定了理论基础。特别是发现TSH的协同作用，为临床甲状腺激素替代治疗方案的优化提供了重要参考。未来研究需进一步验证不同突变背景下EMT通路的特异性，并探索STAT3等潜在辅助通路的作用机制。