综述：PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比单纯化疗作为晚期胆道癌一线治疗的疗效分析：基于KEYNOTE-966和TOPAZ-1试验的汇总研究

这篇综述通过荟萃分析证实，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗（PIC）相比单纯化疗可显著改善晚期胆道癌（BTC）患者的总生存期（OS，HR=0.76）和无进展生存期（PFS，HR=0.76），中位OS延长1.7个月（P<0.0001）。尽管免疫相关不良事件（irAEs）发生率增加（RR=2.13），但总体安全性可控，为BTC一线治疗提供了新的选择。

　　

背景

胆道癌（BTC）作为高度侵袭性恶性肿瘤，传统吉西他滨联合顺铂化疗方案疗效有限，5年生存率不足5%。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断免疫检查点激活T细胞抗肿瘤作用，与化疗联用（PIC）可产生协同效应——化疗诱导肿瘤抗原释放，而免疫检查点抑制剂增强抗原提呈效率。然而此前临床试验结果存在分歧，TOPAZ-1（2022）和KEYNOTE-966（2023）两项III期研究为这一策略提供了关键证据。

研究方法

研究者系统检索6大数据库（截至2024年10月），纳入比较PIC与单纯化疗的III期随机对照试验（RCT）。主要终点为OS和PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及不良事件（AEs）。采用Cochrane风险评估工具和Jadad量表（≥3分为高质量）评价文献质量，使用RevMan 5.3和STATA 12.0进行统计分析。

核心发现

生存获益显著：

• 汇总1,754例患者数据显示，PIC组OS风险降低24%（HR=0.76，95%CI 0.66-0.87），PFS风险降低19%（HR=0.81，95%CI 0.73-0.90）。
• 亚组分析显示亚洲患者（HR=0.67）、局部晚期患者（HR=0.42）和PD-L1 CPS>1%人群（HR=0.73）获益更显著。

持续应答特征：

• 虽然ORR（26.3% vs 24.1%）和DCR（78.9% vs 78.3%）无统计学差异，但PIC组应答持续时间（EDOR）显著延长，9个月时持续应答率达化疗组的2.1倍（P<0.01）。

安全性平衡：

• 3级以上irAEs发生率PIC组为5.26%（vs 2.95%），主要包括甲状腺功能减退（7.55%）、肺炎（3.32%）和严重皮肤反应（2.52%）。
• 两组治疗相关死亡发生率相近（1.14% vs 0.45%，P=0.12）。

临床启示

该研究确立了PIC作为晚期BTC标准一线治疗的地位，尤其适用于PD-L1阳性或局部晚期患者。未来需探索FGFR2融合、IDH1突变等分子标志物指导的精准免疫治疗策略，并通过动态监测CD8⁺
T细胞浸润等指标优化疗效预测。

局限性与展望

当前分析受限于纳入研究数量（仅2项RCT）和随访时间，长期生存数据仍需更新。正在进行的IMbrave151等试验探索抗血管生成药物联合PIC方案，可能进一步突破疗效瓶颈。