人参皂苷Rg1通过激活Nrf2/HO-1通路抑制NLRP3炎症小体改善PCPA诱导的小鼠失眠及其神经保护机制研究

这篇研究揭示了人参皂苷Rg1通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）通路，抑制NOD样受体家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）炎症小体活化和细胞焦亡（pyroptosis），从而改善对氯苯丙氨酸（PCPA）诱导的小鼠失眠。研究结合体内外实验证实其通过调节神经递质（5-HT、GABA等）、抑制促炎因子（IL-1β、IL-8）及保护海马神经元，为失眠治疗提供了新型天然药物靶点。

　　

背景
睡眠作为基础生理活动，对免疫调节、认知处理和记忆巩固至关重要。现代生活压力导致慢性睡眠剥夺（SD）高发，引发认知障碍和神经炎症。对氯苯丙氨酸（PCPA）诱导的失眠模型通过抑制5-羟色胺（5-HT）合成模拟人类失眠特征，伴随海马神经元损伤和神经递质失衡。传统催眠药如苯二氮?类存在依赖性和安全性问题，而人参皂苷Rg1作为人参活性成分，具有低毒性和多重神经保护作用，但其改善失眠的机制尚未明确。

方法
研究将Sprague-Dawley大鼠分为对照组、PCPA诱导失眠组（SD组）及低、中、高剂量Rg1治疗组，通过戊巴比妥钠诱导睡眠实验（PIST）、糖水偏好实验（SPT）和莫里斯水迷宫（MWM）评估睡眠行为和认知功能。组织病理学检测海马神经元损伤和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达，酶联免疫吸附试验（ELISA）量化神经递质（5-HT、γ-氨基丁酸GABA等）和炎症因子（肿瘤坏死因子-α TNF-α、白介素-6 IL-6等）。体外实验以皮质酮（CORT）诱导HT22海马神经元毒性，通过分子对接、基因沉默（si-Nrf2）和蛋白质印迹（Western blot）验证Nrf2/HO-1通路作用。

结果
行为学显示，Rg1剂量依赖性缩短睡眠潜伏期、延长睡眠时间，并改善抑郁样行为和空间记忆。海马组织病理显示Rg1减轻神经元损伤和星形胶质细胞活化，恢复5-HT和GABA水平，降低促炎因子（TNF-α、IL-1β）并提升抗炎因子IL-10。免疫荧光和Western blot证实Rg1抑制NLRP3炎症小体活化及下游caspase-1、gasdermin D（GSDMD）表达，减少细胞焦亡。分子 docking 显示Rg1与Nrf2结合，激活其核转位；si-Nrf2实验逆转Rg1的保护作用，表明Nrf2/HO-1通路为核心机制。

讨论
研究首次阐明Rg1通过Nrf2/HO-1-NLRP3轴改善失眠的分子机制。Nrf2作为氧化应激关键调控因子，其激活可抑制神经炎症和线粒体功能障碍。Rg1对GABA能神经传递的调节可能协同缓解兴奋性毒性。与现有催眠药相比，Rg1兼具改善认知和抗炎优势，为失眠合并神经退行性疾病提供潜在治疗策略。

局限性
研究仅使用大鼠模型且疗程较短，未来需拓展至临床前灵长类实验。PCPA模型虽经典，但未涵盖失眠所有病因。此外，Rg1与其他通路（如BDNF/TrkB）的交互作用有待探索。

结论
人参皂苷Rg1通过Nrf2/HO-1通路抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，有效缓解PCPA诱导的失眠及海马损伤，其多靶点神经保护特性为开发天然抗失眠药物奠定理论基础。