化学家们设计了名叫“肽YY”的下一代减肥药物

塔夫茨大学的研究人员设计了一种新一代化合物，希望它比目前流行的GLP-1药物更有效，副作用更少。这种新药同时靶向四种激素受体，产生综合效应，调节饥饿感、消化速度、血糖、能量和脂肪代谢。

　　

在美国，超过1500万成年人（占总人口的4.5%）使用Ozempic和Wegovy等减肥药。尽管这些药物有效，但也存在一些缺点。停用后，其效果可能无法持久，而且包括骨质疏松症和肌肉萎缩在内的副作用引发了人们对其长期危害的担忧。这些药物还会引起恶心，这可能会使患者难以坚持治疗。

现在，由罗宾逊化学教授Krishna Kumar领导的塔夫茨大学研究人员设计了一种新一代化合物，希望它更有效、副作用更少，他们在 《Journal of the American Chemical Society》上的一篇论文中报告了这一结果。 

虽然目前市场上和正在研发的减肥药物都针对与葡萄糖代谢和食欲相关的一种、两种甚至三种激素受体，但塔夫茨大学的研究小组已经确定了第四个目标，这可能会进一步增强控制策略。

“肥胖与180多种不同的疾病相关，包括癌症、心血管疾病、骨关节炎、肝病和2型糖尿病，影响着全球超过6.5亿人，”Kumar说道。“我们的目标是设计一种药物来治疗肥胖症，同时降低一系列困扰社会的健康问题的风险。”

药物如何发挥作用

吃完饭后，我们的肠道和大脑会触发激素“燃料表”，调节葡萄糖水平并告诉我们什么时候吃饱了。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 激素的释放有助于刺激胰岛素的产生以及肌肉和其他组织对葡萄糖的吸收。随着细胞获得能量补充，血糖水平恢复正常。Ozempic 使用略微改良的 GLP-1 来提高其在血液中的利用率。Ozempic 在控制血糖方面的成功促使美国糖尿病协会推荐 Ozempic 和其他基于 GLP-1 的药物作为新的一线糖尿病注射治疗药物，优先于胰岛素。

GLP-1还能直接作用于大脑，让我们在进食后感到饱腹，并减缓胃内容物排入肠道的速度，使营养物质和葡萄糖更均匀地释放到血液中。正因如此，GLP-1作为一种减肥疗法也变得非常受欢迎。

然而，这仍然不是一种完美的减肥药物策略。“GLP-1 药物最大的问题是必须每周注射一次，而且会引起非常强烈的恶心感，”库马尔说。“多达 40% 的服用者在第一个月后就放弃了。”

进食后释放的第二种激素是葡萄糖依赖性胰岛素促泌肽 (GIP)。它也能让我们在餐后感到饱腹。GIP 与 GLP-1 非常相似，因此研究人员没有同时使用两种药物，而是合成了一种融合了两种药物结构元素的肽——在药物研发中被称为“嵌合体”。这种名为 Mounjaro 或 Zepbound（tirzepatide 的商品名）的药物还具有显著减轻恶心的额外功效。作为一种耐受性更好的药物，它可能会取代 Ozempic 在减肥市场上的地位。 

“还有第三种激素，胰高血糖素，”Kumar说。“矛盾的是，它实际上会增加血糖，但同时也会增加细胞的能量消耗，升高体温，并抑制食欲。” 通过将胰高血糖素添加到混合物中，GLP-1 和 GIP 最终会中和其促进血糖升高的作用，使这三种激素的其余功能共同发挥作用，从而促进减肥。

胰高血糖素的结构也与GLP-1和GIP相似，因此药物研发人员开发了一种融合这三种激素成分的嵌合肽，能够被三种不同的受体识别。这种名为retatrudide的药物目前正在进行临床试验，结果表明，与原版GLP-1药物（6-15%）相比，其减重效果更显著（高达24%）。

追求减肥黄金标准，设定第四个目标

“人们努力追求的目标是减肥手术，”Kumar说。这是一种显著缩小胃部体积的外科手术，可以实现高达30%的长期减重效果。“对于持续肥胖且可能伴有致命相关疾病的人来说，这是一种必要但具有侵入性的治疗方法。” 

目前的注射减肥药仍未达到黄金标准，因此塔夫茨大学的化学家们专注于重新设计一种可以达到 30% 减肥效果的药物。 

“我们还想引入一种激素来完成体重控制四重奏，”Kumar实验室的研究生、该研究的主要作者Tristan Dinsmore说道。“它叫做肽YY（PYY）。这种分子也是在我们进食后由肠道分泌的，它的作用是降低食欲，减缓食物从胃中排空的过程，但它的机制与GLP-1或GIP不同。它也可能参与直接‘燃烧’脂肪。”

PYY 与前三种激素不同，属于一类独立且结构上互不相关的激素，因此将其结构融合成一种能够模拟 GLP-1、GIP 和胰高血糖素的嵌合肽并不容易。然而，塔夫茨大学的团队成功地将两个肽片段首尾相连，创造出一种新的“四功能”临床候选药物。

“目前药物的局限性之一是个体差异，可能包括个体表达目标受体或对相应激素的反应方式，这可能导致许多患者的减肥效果不尽如人意，”化学系访问学者Martin Beinborn说道。“通过同时作用于四种不同的激素受体，我们希望能够更好地平衡这种差异，从而实现更佳、更一致的整体疗效。”

“第二个问题是，患者在停用目前可用的GLP-1相关药物后体重往往会反弹，”Beinborn说道。他指出，生活方式的改变最好是药物治疗的补充。这种双管齐下的方法不仅有助于达到并保持目标体重，还可能有助于保持骨骼和肌肉质量。

“最近的研究表明，使用更新、更有效的GLP-1类似物可以延缓停药后的体重反弹，”他说。“基于这一观察，我们可以推测，与我们发现的类似多嵌合体，或许能让我们更接近减肥手术的持久减重标准。”

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