CYPD通过调控线粒体通透性转换依赖性坏死抑制激素受体阳性乳腺癌发生

本研究揭示了线粒体通透性转换(MPT)关键调控因子CYPD（由Ppif基因编码）在激素受体阳性(HR+)乳腺癌发生中的抑制作用。研究人员通过构建Ppif-/- 、Ripk3-/- 和Mlkl-/- 基因敲除小鼠模型，结合MPA/DMBA诱导的乳腺致癌实验，发现CYPD缺失会加速肿瘤发生，而坏死性凋亡通路缺陷无显著影响。该发现为HR+乳腺癌的免疫调控机制提供了新见解，发表于《Cell Death Discovery》。

　　

研究背景与意义
激素受体阳性(HR+)乳腺癌作为最常见的乳腺癌亚型，其发生发展与细胞死亡调控异常密切相关。线粒体通透性转换(MPT)驱动的坏死和坏死性凋亡(necroptosis)是两种重要的程序性坏死形式，既能引发炎症反应，又能促进抗原特异性免疫应答。然而，这些死亡通路在HR+乳腺癌发生中的具体作用仍不明确。特别值得注意的是，虽然免疫系统对肿瘤的监视作用已被广泛认可，但不同细胞死亡途径如何影响肿瘤发生的早期事件——这一关键科学问题尚未得到系统解答。

研究设计与方法
Weill Cornell Medical College的Aitziber Buqué团队通过构建全身性基因敲除小鼠模型（Ppif^-/-
、Ripk3^-/-
和Mlkl^-/-
），结合经典的MPA（醋酸甲羟孕酮）/DMBA（7,12-二甲基苯并蒽）诱导的HR+乳腺癌模型，系统评估了不同细胞死亡通路缺陷对肿瘤发生的影响。研究采用多参数分析策略，包括肿瘤无进展生存期(TFS)、继发肿瘤出现时间(TT2)、死亡时间(TTD)和总生存期(OS)等指标。关键技术包括：基因工程小鼠模型构建、免疫荧光检测ER/PR表达、肿瘤生长动力学分析等。

主要研究结果

Ppif抑制原发性M/D驱动的乳腺肿瘤发生
研究发现Ppif^-/-
小鼠的肿瘤潜伏期显著缩短（69天 vs WT的89天，p=0.0213），且肿瘤ER表达降低。值得注意的是，虽然原发性肿瘤生长速度无差异，但这一结果首次证实CYPD通过调控MPT依赖性坏死在肿瘤起始阶段发挥抑制作用。

Ppif缺失促进继发性肿瘤发生
Ppif^-/-
小鼠表现出更快的继发肿瘤出现趋势（中位TT2：7天 vs WT未达到，p=0.0763），且继发肿瘤数量显著增加（p=0.0175）。这些发现提示CYPD对肿瘤的抑制作用不仅限于原发部位，还延伸至转移过程。

Ppif调控疾病自然进程
尽管Ppif^-/-
小鼠表现出更早的肿瘤发生，但其TTD与WT小鼠无显著差异（17天 vs 11天，p=0.2593）。然而，这些小鼠的总生存期显著缩短（90天 vs 100天，p=0.0330），证实CYPD缺失通过加速肿瘤发生而非影响已形成肿瘤的生长来恶化预后。

结论与展望
该研究首次阐明CYPD通过MPT依赖性坏死通路抑制HR+乳腺癌发生的分子机制，为理解程序性坏死在肿瘤免疫监视中的作用提供了新视角。特别值得注意的是，这一保护作用具有通路特异性——坏死性凋亡关键分子Ripk3和Mlkl的缺失并不影响肿瘤发生。研究提出的"CYPD-肿瘤免疫监视"轴为HR+乳腺癌的预防策略开发提供了潜在靶点，其临床转化价值值得进一步探索，包括评估CYPD激动剂作为化学预防剂的可能性，以及研究CYPD表达水平与HR+乳腺癌患者预后的相关性。