病毒进化预测技术鉴定针对现有及潜在SARS-CoV-2变异株的广谱中和抗体

《Nature Microbiology》：Viral evolution prediction identifies broadly neutralizing antibodies to existing and prospective SARS-CoV-2 variants

本研究通过深度突变扫描(DMS)预测SARS-CoV-2刺突蛋白RBD区域的进化路径，从早期疫情康复者中筛选出能中和XBB.1.5/JN.1等变异株的广谱中和抗体(bnAb)BD55-1205。该抗体通过受体模拟机制实现超强中和广度，结合mRNA-LNP递送技术在小鼠体内产生高达5,000的血清中和滴度，为应对病毒持续变异提供了新一代抗体开发范式。

　　

病毒变异与抗体失效的困境
SARS-CoV-2持续进化导致XBB.1.5、JN.1等变异株对现有单克隆抗体(mAb)产生广泛逃逸。截至2024年，所有获批的RBD靶向抗体均因病毒抗原漂移失效，亟需开发能预判变异趋势的抗体筛选技术。北京大学等机构的研究团队在《Nature Microbiology》发表突破性成果，通过计算预测与实验验证相结合，成功锁定能中和未来变异株的"超持久"抗体。

关键技术方法
研究团队整合了深度突变扫描(DMS)预测病毒进化热点，构建含17个单突变和5个组合突变(B.1-S1~S5)的假病毒库，筛选7,018个mAb的中和活性。通过rVSV逃逸实验评估抗体耐药性，结合冷冻电镜解析抗体-RBD复合物结构，并采用mRNA-LNP技术实现小鼠体内高效抗体表达。

预测模型验证
通过分析1,637个强效自体中和抗体(IC₅₀
<0.05 μg ml^-1
)，发现仅1%的WT株诱导抗体能中和XBB.1.5。而基于DMS设计的B.1-S3突变体(R346T+K417T+K444N+L452R+E484K+F486S)可淘汰90%非广谱抗体，将XBB.1.5有效抗体检出率提升至40%。

广谱抗体BD55-1205的特性
该抗体源自IGHV3-66基因，具有三大优势：

1. 超强广度：中和所有测试变异株(IC₅₀
   0.003-0.026 μg ml^-1
   )，包括含L455P/Q493R等逃逸突变的假病毒；
2. 高耐药屏障：在rVSV连续传代实验中维持中和至第6代，优于抗体鸡尾酒组合；
3. 结构基础：冷冻电镜显示其通过17个氢键与RBD骨架相互作用，形成1,100 ?²
   结合界面，模仿hACE2结合模式。

mRNA递送验证
在Tg32-SCID小鼠中，单次静脉注射0.5 mg kg^-1
mRNA-LNP编码的BD55-1205，48小时血清峰值浓度达50 μg ml^-1
，对XBB.1.5/HK.3.1/JN.1的ID₅₀
滴度均>4,500，显著高于基准抗体CHKV-24。

研究启示
该研究建立了"预测-验证-递送"的抗体开发新范式：

1. 方法论突破：DMS预测结合实验筛选可提前1-2年锁定持久有效抗体；
2. 结构创新：抗体与RBD骨架的相互作用能耐受表面氨基酸变异；
3. 技术整合：mRNA-LNP平台实现抗体的快速更新与递送。

这项研究不仅为COVID-19防治提供新工具，其技术路线还可拓展至流感病毒等具有大流行潜力的病原体，为应对"疾病X"提供战略储备。冷冻电镜揭示的受体模拟机制，为理性设计抗病毒药物提供了全新靶点。