T-DXd联合PD-1抑制剂诱导R0切除治疗原发不可切除ERBB2突变IIIB期NSCLC的突破性案例研究

本研究针对传统放化疗联合免疫治疗(cCRT/IO)疗效有限的不可切除IIIB期ERBB2突变非小细胞肺癌(NSCLC)，创新性采用抗体偶联药物(ADC)T-DXd联合PD-1抑制剂(sintilimab)的诱导治疗方案。通过3周期治疗实现58%肿瘤退缩并成功转化为R0切除，术后病理完全缓解(pCR)且循环肿瘤DNA(ctDNA)检测显示微小残留病灶(MRD)阴性，9个月随访无复发。该案例为驱动基因阳性不可切除肺癌的转化治疗提供了新范式。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，IIIB期患者因常伴随N3淋巴结转移被视为手术禁区，传统放化疗(cCRT)联合免疫维持治疗虽为标准方案，但ERBB2(HER2)突变亚型患者对此响应欠佳。这类占NSCLC 2-4%的特殊群体具有先天化疗抵抗特性，而新型抗体偶联药物T-DXd(trastuzumab deruxtecan)在DESTINY-Lung系列试验中展现出55%的客观缓解率，但其在围手术期的应用价值尚属空白。

北京大学人民医院团队报道了全球首例通过T-DXd联合PD-1抑制剂成功转化治疗的IIIB期ERBB2 p.Y772_A775dup突变病例。54岁女性患者右肺下叶3cm病灶伴多站纵隔(1/2R/4R/7区)及锁骨上淋巴结转移，PD-L1 TPS达50%。经MDT讨论后采用创新性诱导方案：T-DXd(5.4mg/kg q3w)联合sintilimab(200mg q3w)。治疗期间仅出现1级间质性肺病(ILD)，经激素快速缓解。3周期后PET-CT显示原发灶缩小58%，最终通过VATS实现R0切除。

关键技术方法

1. 采用654基因panel的二代测序(NGS)检测ERBB2突变(43.81%VAF)
2. PD-L1 22C3抗体检测(50%TPS)
3. cSMART2.0技术监测术后ctDNA(MRD灵敏度0.02%)
4. 视频辅助胸腔镜(VATS)右下肺叶切除+系统性淋巴结清扫

研究结果
Case report
影像学动态监测显示治疗1周期即出现部分缓解，3周期后原发灶从3.0×2.5cm显著退缩。术后病理证实原发灶和淋巴结均呈完全纤维化改变，HE染色未见存活肿瘤细胞。

Discussion
该案例揭示了三大突破：1) 首次验证T-DXd+PD-1组合在围手术期的安全性，ILD发生率低于DESTINY-Lung02报告的26%；2) 实现N3淋巴结转移患者的R0切除，较TRAILBLAZER研究的25%手术转化率更具突破性；3) 通过MRD监测指导术后管理，为pCR患者避免过度治疗提供依据。

结论与意义
本研究开创了分子靶向-免疫联合治疗在不可切除驱动基因阳性NSCLC中的转化范式：1) 证实ERBB2靶向治疗可克服化疗抵抗，与PD-1抑制剂产生协同效应；2) 提出"MRD阴性豁免辅助治疗"的新理念；3) 为AJCC III期肺癌的可切除性标准修订提供临床证据。目前DESTINY-Lung03试验正在评估该组合的扩大应用价值，本案例为精准肿瘤学时代个体化治疗策略优化提供了重要范本。