抗癫痫药物扑米酮（Primidone）通过抑制RIPK1激酶活性成为银屑病治疗的临床潜力候选药物

本研究针对银屑病治疗中现有疗法疗效有限、副作用显著的问题，揭示了已获批抗癫痫药物扑米酮（Primidone）通过特异性抑制RIPK1（Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1）激酶活性，在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样炎症模型中展现预防和治疗双重功效。研究首次证实RIPK1 Ser166 /T169 位点磷酸化激活与疾病进展直接相关，为临床药物重定位提供了分子机制明确的创新策略。

　　

银屑病作为一种慢性复发性炎症性皮肤病，全球患病率高达2-3%，其特征性红斑鳞屑病变不仅影响患者生活质量，更与多种代谢综合征密切相关。当前临床主要依赖生物制剂（如IL-17/IL-23抑制剂）和免疫调节剂进行干预，但存在治疗抵抗、费用高昂和长期安全性等问题。尤其令人困惑的是，尽管受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）被公认为调控坏死性凋亡（Necroptosis）和炎症的关键分子，但其在银屑病中的作用机制长期存在争议——既往研究甚至报道了完全相反的RIPK1表达模式。这种矛盾现象直到德国基尔大学医院Stefan Krautwald团队的最新研究才得以破解。

该团队在《Cell Death Discovery》发表的研究中，创新性地利用临床已使用60余年的抗癫痫药扑米酮作为分子探针，通过严谨的动物实验证实：该药物能特异性阻断RIPK1激酶活性，从而在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病模型中实现双重干预。研究最关键的突破在于首次捕获到RIPK1 Ser¹⁶⁶
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位点的磷酸化激活证据，这一发现不仅解开了既往研究矛盾的症结，更确立了RIPK1作为银屑病治疗靶点的不可争议性。

研究采用8周龄雌性C57BL/6JRj小鼠建立IMQ诱导的银屑病模型，通过预防性（IMQ处理前5天给药）和治疗性（出现皮损后给药）两种给药方案评估扑米酮效果。技术方法上主要运用：1）标准化PASI（Psoriasis Area and Severity Index）评分系统量化皮肤病变；2）脾脏重量分析评估系统炎症；3）定制化抗pSer¹⁶⁶
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RIPK1抗体进行免疫沉淀-Western blot检测激酶活性；4）ELISA定量血浆IL-6/IL-17A/IL-22等炎症因子。

Primidone attenuates clinical symptoms of IMQ-induced skin inflammation
预防组和治疗组均显示扑米酮显著改善IMQ诱导的皮肤增厚和鳞屑形成，PASI评分降低50%以上（p<0.05）。组织学检测显示表皮网嵴（Rete ridges）伸长程度明显缓解，证实药物可逆转银屑病特征性病理改变。

Primidone blocks IMQ-induced splenomegaly
扑米酮处理使脾脏重量减少约40%（p<0.01），提示其可系统调控过度免疫激活。Western blot显示用药组脾脏RIPK1磷酸化水平显著降低，首次在蛋白修饰层面证实RIPK1激活与疾病的相关性。

Cytokine modulation
ELISA检测显示扑米酮使促炎因子IL-6、IL-17A和IL-22分别下降62%、58%和71%（p<0.01），这种广谱抑制作用优于现有靶向单一细胞因子的生物制剂。

这项研究的意义在于三方面突破：首先，扑米酮作为FDA已批准药物，其安全性数据可大幅缩短临床转化周期；其次，研究明确了RIPK1磷酸化作为疗效生物标志物，解决了靶向治疗缺乏监测指标的困境；最重要的是，该发现为"激酶活性抑制"而非"蛋白表达调控"的治疗策略提供了范式——这解释了为何既往直接靶向RIPK1表达的研究收效甚微。作者特别指出，虽然GSK2982772等新型RIPK1抑制剂临床效果有限，但扑米酮独特的苯巴比妥样结构可能通过变构调节实现更高效的激酶抑制。

该研究将银屑病治疗策略从单纯的免疫抑制拓展到"细胞死亡-炎症"双靶点调控，为包括克罗恩病、类风湿关节炎等其他RIPK1相关疾病提供了治疗新思路。鉴于全球约1.25亿银屑病患者中近30%对现有疗法应答不足，这项发现可能改变临床实践格局。