综述：纤维化、修复和再生过程中的细胞外基质（ECM）形成与降解

这篇综述系统阐述了器官损伤后异常ECM沉积如何驱动纤维化进程，并探讨了靶向TGF-β、Wnt/β-catenin等核心通路及PRO-C3/ELF等生物标志物在抗纤维化治疗中的应用前景，为理解ECM动态平衡（homeostasis）与疾病（如MASLD、IPF、CKD）的关系提供了新视角。

　　

细胞外基质的组织复杂性

细胞外基质（ECM）作为多细胞生物解剖结构的机械化学支架，其核心基质组（core-matrisome）包含28种胶原、弹性蛋白和层粘连蛋白等300余种蛋白，而基质相关蛋白（matrisome-associated proteins）如MMPs和TGF-β超家族成员则调控ECM重构。健康与病变组织的ECM差异主要体现在空间构象上——例如基底膜（BM）由IV型胶原骨架支撑层粘连蛋白网络，而间质基质（IM）则以I/III型纤维胶原和交联酶（LOX、转谷氨酰胺酶）形成的僵硬结构为特征。ECM还作为生长因子（如VEGF、HGF）的动态储存库，通过机械应力激活整合素（如α_V
β₆
）依赖性TGF-β信号传导。

纤维化的核心机制

肌成纤维细胞的活化构成纤维化共同通路，其α平滑肌肌动蛋白（αSMA）高表达表型可源于脂肪细胞、周细胞或上皮-间质转化（EMT）。TGF-β1通过SMAD2/3核转位驱动胶原基因转录，而机械应力通过整合素α_V
β₁
与LAP（潜伏相关肽）结合释放活性TGF-β。ADAMTS家族（如ADAMTS10突变导致Weill-Marchesani综合征）通过切割原纤维蛋白微纤维加剧纤维化。Wnt/β-catenin通路在IPF中促纤维化，但在COPD中活性降低，ICG-001等β-catenin抑制剂可减轻纤维化标志物表达。

器官特异性纤维化与再生潜力

肝脏展现惊人再生能力——肝切除术后ANXA2⁺
肝细胞通过HGF驱动区带2特异性增殖，而bariatric手术使70% MASLD患者纤维化逆转。相比之下，心肌梗死主要形成非功能性瘢痕，但CAR-T细胞靶向肌成纤维细胞可恢复心肌结构。肺纤维化中AT2细胞再生能力丧失导致KRT5^-
/KRT17⁺
基底样细胞替代肺泡上皮，而nintedanib通过抑制PDGFR/VEGFR延缓肺功能下降。肾脏中PRO-C3/C3M比值可预测纤维化进展，但靶向TGF-β的治疗效果有限。

生物标志物与治疗前景

ELISA检测的PRO-C3（III型胶原合成标志物）和ELF评分（含TIMP-1/HA/PIIINP）可动态监测纤维化活动。VI型胶原衍生的内营养蛋白（endotrophin）作为脂肪组织纤维化的关键介质，其生物标志物PRO-C6能预测COPD和心衰预后。双GLP-1/胰高血糖素受体激动剂和FGF21类似物在MASH临床试验中显示抗纤维化潜力，而靶向claudin-1的单抗通过调节细胞可塑性抑制纤维化。

随着对ECM生物学理解的深入，针对纤维化“死亡竞赛”的精准医疗时代正在到来——从大数据驱动的多组学生物标志物到靶向关键通路的疗法，为逆转曾被认为不可逆的器官瘢痕带来了希望。