综述：植物黄酮类化合物对调节性细胞死亡非凋亡机制的影响

这篇综述系统阐述了植物黄酮类化合物通过调控多种非凋亡性调节性细胞死亡（RCD）通路（如paraptosis、ferroptosis、pyroptosis等）在癌症、神经退行性疾病等治疗中的潜力，重点探讨了其分子靶点（如NLRP3、GPX4、RIPK1/3）和信号通路（如KEAP1/NRF2、MAPK），为开发新型RCD靶向疗法提供了理论依据。

　　

植物黄酮类化合物对非凋亡性调节性细胞死亡机制的调控

摘要

细胞死亡通路是癌症、糖尿病和神经退行性疾病等多种人类疾病的关键病理机制组成部分。植物黄酮类化合物因其调控非凋亡性调节性细胞死亡（RCD）的潜力而备受关注，但其作用机制仍需深入探索。

引言

多细胞生物通过严格调控细胞死亡维持组织稳态。除经典的凋亡（apoptosis）外，近年来发现的非凋亡性RCD（如paraptosis、ferroptosis、pyroptosis等）在疾病治疗中展现出独特价值。黄酮类化合物作为天然多酚，可通过靶向氧化应激（ROS）、内质网应激（ER stress）等通路调控这些RCD过程。

黄酮类化合物对非凋亡性RCD的影响

Paraptosis
特征为 caspase非依赖性胞质空泡化，由内质网（ER）和线粒体肿胀融合触发。橙皮苷（hesperetin）通过诱导Ca²⁺
超载和ROS生成激活paraptosis；桑色素（morusin）则通过线粒体钙超载和ER应激通路发挥作用。

Methuosis
以巨胞饮体空泡积累为特征。异黄酮类化合物epimedokoreanin C通过Rac1/Arf6通路诱导白血病细胞methuosis样死亡。

Parthanatos
依赖PARP1过度激活和AIF核转位。槲皮素（quercetin）通过抑制PARP1活性减轻高血糖诱导的内皮细胞损伤，而羟基红花黄色素A（HSYA）通过清除自由基抑制该通路。

铁死亡（Ferroptosis）
由铁依赖的脂质过氧化驱动。木犀草素（luteolin）通过上调HO-1促进肾癌细胞铁死亡，而黄芩苷（baicalin）通过激活NRF2/SLC7A11/GPX4轴发挥保护作用。

细胞焦亡（Pyroptosis）
炎症性RCD，依赖NLRP3炎症小体激活。二氢杨梅素（dihydromyricetin）通过TLR4/NF-κB通路抑制脓毒症肺损伤中的焦亡，芹菜素（apigenin）则通过mitophagy-ROS-CTSB-NLRP3轴缓解脂肪肝相关焦亡。

NETosis
中性粒细胞特异性死亡方式。橙皮酮（hesperidin）通过抑制ROS生成减少败血症中NETs形成。

坏死性凋亡（Necroptosis）
RIPK1/RIPK3/MLKL通路介导的调控性坏死。汉黄芩素（wogonin）通过靶向RIPK1减轻顺铂诱导的肾损伤。

铜死亡（Cuproptosis）
新型铜依赖性死亡。3-羟基黄酮（3-HF）作为铜离子载体，通过诱导细胞内铜蓄积和氧化应激杀伤肝癌细胞。

结论与展望

黄酮类化合物通过多靶点调控非凋亡性RCD，但其临床转化仍面临挑战：

1. RCD通路存在细胞类型特异性，需明确不同疾病背景下的作用机制；
2. 现有研究多局限于体外实验，需加强动物模型和临床验证；
3. 需开发靶向递送系统以提高生物利用度和组织特异性。未来研究应聚焦于黄酮类化合物与其他治疗手段的协同效应，以及基于结构修饰的精准药物设计。