微生物组通过长链到短链脂肪酸衍生的N-酰基脂质实现代谢多样性

本研究通过质谱数据挖掘构建了包含851种N-酰基脂质的MS/MS谱图库，其中777种为首次报道。研究人员发现短链脂肪酸(SCFA)衍生的N-酰基脂质在消化系统广泛分布，其水平受饮食和微生物定植影响，并与HIV感染及神经认知障碍相关。该资源为揭示微生物代谢产物在健康和疾病中的作用提供了新工具，相关成果发表在《Cell》杂志。

　　

在生命科学领域，微生物组与宿主的互作机制一直是研究热点。尽管短链脂肪酸(SCFA)作为重要的微生物代谢产物已被广泛研究，但其进一步代谢形成的N-酰基脂质却长期被忽视。这类由脂肪酸通过酰胺键与胺类化合物结合形成的分子，在免疫调节、能量代谢等生理过程中发挥关键作用，但由于缺乏系统的检测方法，其结构多样性和生物学功能仍不清楚。

针对这一空白，加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员开展了一项开创性研究。通过开发质谱查询语言(MassQL)，团队从2700个公共数据集中挖掘出851种N-酰基脂质，构建了首个全面的MS/MS谱图库。令人惊讶的是，其中777种化合物未被现有脂质数据库收录，18%为短链脂肪酸衍生物。该研究成果发表在《Cell》杂志，为揭示微生物代谢产物的多样性及其生理功能提供了重要资源。

研究采用了多项关键技术：1)开发MassQL查询从公共质谱数据中系统挖掘N-酰基脂质；2)利用微生物培养实验验证微生物产生N-酰基脂质的能力；3)应用反向代谢组学策略分析N-酰基脂质的生物学关联；4)采用多组学方法研究微生物-代谢物共现关系；5)通过免疫细胞培养实验评估N-酰基脂质的免疫调节活性。研究对象包括来自HIV神经行为研究计划(HNRC)的313份人类粪便样本。

微生物来源的N-酰基脂质多样性
研究人员设计了针对64种胺类头基的MassQL查询，从公开数据中鉴定出851种N-酰基脂质，其中552种通过合成标准品验证。这些分子在361,542次检测中被发现，广泛分布于人体各组织和体液中。特别值得注意的是，微生物培养实验证实了347种N-酰基脂质可由微生物产生，其中短链脂肪酸衍生物尤为丰富。

N-酰基脂质的生物学关联
通过分析公共数据集，研究发现N-酰基脂质水平受多种因素影响：糖尿病患者尿液中短链衍生物减少；尸体分解过程中长链衍生物增加；高脂饮食小鼠粪便中长链衍生物升高而短链衍生物降低，且抗生素处理可消除这一现象。这些发现揭示了微生物在N-酰基脂质代谢中的关键作用。

N-酰基脂质与HIV及认知障碍的关联
在HIV感染者队列中，组胺衍生的N-酰基脂质(如histamine-C₂
:0和histamine-C₃
:0)水平显著升高。相反，尸胺衍生物(cadaverine-C₅
:0等)与神经认知障碍相关。线性混合效应模型分析证实了这些关联的统计学显著性。培养实验进一步鉴定出Collinsella aerofaciens等菌株能够产生这些N-酰基脂质。

N-酰基脂质的免疫调节功能
体外实验显示，尸胺衍生物(cadaverine-C₅
:0,-C₆
:0和-C₇
:0)可促进调节性T细胞(Treg)分化，同时抑制辅助性T细胞1型(Th1)分化。色氨酸衍生物(tryptophan-C₃
:0)则能增强Th17细胞分化，这些发现为理解HIV感染中的免疫失调提供了新视角。

这项研究通过创新性的数据挖掘策略，系统揭示了微生物组衍生的N-酰基脂质的惊人多样性及其生物学意义。所构建的MS/MS谱图库填补了代谢组学研究的空白，使以往被忽视的代谢产物得以被识别和研究。发现N-酰基脂质与HIV感染、神经认知障碍的关联，不仅拓展了对微生物-宿主互作的认识，也为相关疾病的机制研究和生物标志物开发提供了新思路。特别值得注意的是，短链脂肪酸衍生的N-酰基脂质作为微生物代谢的新类别，其生物学功能研究才刚刚开始，未来有望成为连接微生物组与宿主健康的重要分子桥梁。