综述：数字病理学与空间组学中量化复杂性的熵测度方法

这篇综述系统阐述了熵测度在数字病理学(digital pathology)和空间组学(spatial omics)中的应用价值，创新性地将信息论中的熵概念与生物医学空间分析相结合。作者详细梳理了从经典香农熵(Shannon entropy)到空间熵(Batty's entropy、Leibovici's entropy等)的理论框架，揭示了这些方法在量化组织异质性、解析肿瘤微环境(TME)和发现生物标志物方面的独特优势。综述特别强调了熵测度与人工智能(AI/ML)的融合策略，为精准医学提供了从分子互作到组织架构的多尺度分析工具。

　　

理论基础的熵测度

熵作为信息论的核心概念，已成为量化生物系统复杂性的关键工具。在数字病理学和空间组学领域，熵测度通过数学建模揭示组织架构的秩序与混乱平衡，为理解疾病机制提供了全新视角。

非空间熵测度

经典香农熵(Shannon entropy)通过公式H=-Σp_i
log(p_i
)计算类别不确定性，虽忽略空间关系但能有效评估全局异质性。辛普森指数(Simpson index)侧重优势类别分析，而希尔数(Hill numbers)通过参数q灵活调节对稀有(q<0)或优势(q>1)类别的敏感性。更具创新性的曹氏熵(Rao's quadratic entropy)引入成对差异度d_ij
，可量化细胞类型间的功能多样性。

空间熵测度

空间熵的突破在于整合几何关系：巴蒂熵(Batty's entropy)通过组织分区量化免疫细胞扩散程度；莱博维奇熵(Leibovici's entropy)采用半径d定义共现模式，能识别10-100μm尺度的肿瘤-免疫细胞互作；阿尔蒂耶里熵(Altieri's entropy)创新性地将总熵分解为空间互信息与残余熵，可同步评估克隆聚集(如CD8⁺
T细胞簇)和随机变异。

应用场景与临床转化

组织异质性图谱

在前列腺癌研究中，核像素香农熵>0.9与Gleason高分显著相关；在乳腺导管癌，胶原纤维取向熵预示无病生存期。空间转录组学通过局部熵梯度成功区分炎症区域(斜率<0)与免疫排斥区(斜率>0)。

微环境解码技术

三阴性乳腺癌(TNBC)研究采用克拉蒙特熵(Claramunt's entropy)，发现侵袭前沿的d_i
^int
/d_i
^ext
比值异常提示免疫逃逸。ATHENA平台整合多种空间熵，可视化显示基质区高熵与PD-1耐药相关。

生物标志物开发

FunSpace框架通过功能数据分析，证明CD14⁺
巨噬细胞空间熵与NSCLC患者生存期显著相关(p=0.027)。在诊断方面，喉鳞癌Ki-67熵热图可识别常规病理遗漏的高危亚型(AUC=0.95)。

挑战与未来方向

当前瓶颈包括：55μm Visium点阵导致的微环境模糊、10⁴
细胞规模下O(N²
)算法的算力限制。前沿探索聚焦图熵(graph entropy)建模细胞网络、Tsallis非广延熵解析长程相互作用。通过Squidpy等开源工具标准化流程，熵测度有望成为连接分子机制与临床决策的桥梁。