葡萄糖驱动的EGR2 O-糖基化重塑肿瘤相关巨噬细胞功能并抑制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫

来自Zhang团队的研究人员揭示了肿瘤微环境中葡萄糖代谢通过O-GlcNAc修饰转录因子EGR2，重编程肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)并抑制CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的新机制。该研究阐明了代谢修饰(O-GlcNAcylation)调控TAMs促肿瘤分化的分子通路，为靶向EGR2-OGT轴增强癌症免疫治疗提供了理论依据。

　　

这项突破性研究揭示了肿瘤微环境(TME)中一个精妙的免疫代谢调控机制：葡萄糖驱动的蛋白质O-连接N-乙酰葡糖胺修饰(O-GlcNAcylation)像分子开关般重塑了肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的命运。研究人员发现，TAMs作为肿瘤内葡萄糖"饕餮者"，其高水平的O-GlcNAc修饰会促进C1QC⁺
F4/80⁺
TREM2⁺
MerTK⁺
亚群分化，这些细胞就像"叛变的卫士"，通过抑制CD8⁺
T细胞的杀伤功能助长肿瘤进展。

分子层面上的侦探工作锁定了关键靶点——早期生长反应因子2(EGR2)。这个在TAMs中高表达的转录因子，其第299位丝氨酸的O-GlcNAc修饰如同"基因调控旋钮"，显著增强其对髓系分化相关基因(如Trem2)的转录激活能力。有趣的是，EGR2在耗竭性CD8⁺
T细胞和功能失调NK细胞中同样扮演重要角色，使其成为恢复抗肿瘤免疫的"多面手"靶点。

研究团队通过基因敲除实验证实，敲除O-GlcNAc转移酶(OGT)的TAMs就像被"解除武装"，不仅减少促肿瘤亚群比例，还能保持CD8⁺
T细胞的战斗力。这些发现为破解肿瘤免疫逃逸提供了新视角：靶向EGR2-O-GlcNAcylation轴可能成为"一石二鸟"的治疗策略，既能重编程TAMs，又能 rejuvenate（ rejuvenate ）T细胞功能。该研究为开发基于免疫代谢调控的癌症联合治疗方案奠定了重要理论基础。