CXCR4-LASP1-G9a-SNAIL轴通过诱导EMT和抑制REST驱动前列腺癌神经内分泌化转分化

本研究揭示了前列腺癌治疗抵抗的新机制：CXCR4-LASP1-G9a-SNAIL信号轴通过表观遗传重编程驱动腺癌（Adeno）向神经内分泌前列腺癌（NEPC）转分化。通过单细胞测序（scRNA-seq）和PDX模型，作者发现该轴通过诱导上皮-间质转化（EMT）和抑制REST转录因子促进谱系可塑性。靶向CXCR4或G9a可逆转NEPC表型，而CXCR4靶向放射性配体（68 Ga/177 Lu-BL34）为NEPC诊疗提供了新策略。

　　

研究背景

前列腺腺癌（Adeno）在抗雄激素治疗（ARPI）后常转化为侵袭性神经内分泌前列腺癌（NEPC），但早期驱动机制不明。LTL331患者来源异种移植（PDX）模型显示，去势后肿瘤经历腺癌消退-复发过程，最终形成典型NEPC（LTL331R），为研究转分化提供了理想平台。

单细胞测序揭示关键转分化节点

通过纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析LTL331模型，发现15个转录状态簇，分为腺癌（AR^high
/PSA^high
）和NEPC（NCAM1⁺
）超级簇。分区图抽象（PAGA）轨迹分析显示，转分化过程中存在关键节点（簇11→簇14），其特征是EMT特征基因上调和REST表达下调。这一节点可能成为治疗干预的脆弱点。

LASP1-G9a-SNAIL轴的表观遗传调控

筛选发现LIM和SH3结构域蛋白LASP1是NEPC早期表观遗传驱动因子。临床样本中，LASP1在NEPC中表达显著高于腺癌，并与神经内分泌标志物（如SYN、ENO2）正相关。机制上：

1. 复合物形成：LASP1通过SH3结构域结合G9a的C端富含脯氨酸基序（PXXP），通过LIM结构域结合SNAIL的SNAG域，形成核内表观遗传沉默复合物。
2. 靶向抑制：SNAIL将复合物引导至REST启动子的E-box基序，G9a催化H3K9me2/3沉积，沉默REST表达。ChIP-seq证实NEPC中H3K9me3在AR和REST启动子富集。

CXCR4信号的激活与干预

CXCR4是LASP1相互作用受体中唯一在NEPC高表达的成员：

• 促转分化：CXCL12激活CXCR4后，诱导LASP1磷酸化（S146）及核转位，增强NE标志物表达。
• 表型逆转：CXCR4抑制剂AMD3100或G9a抑制剂UNC0642处理NEPC细胞后，H3K9me3水平降低，REST表达恢复，伴随AR活性相关基因（如KLK3）重新激活。

靶向CXCR4的诊疗应用

基于NEPC高表达CXCR4的特性：

1. 成像：⁶⁸
   Ga标记的CXCR4拮抗肽BL34在PDX模型中显示高肿瘤摄取（13.5±3.5%IA/g），靶向性经LY2510924阻断实验验证。
2. 治疗：¹⁷⁷
   Lu-BL34单剂量（70 MBq）使LTL331R肿瘤生长抑制40.9%，双剂量（30+50 MBq）延长小鼠中位生存期至60天（对照组38天）。

研究意义

该研究阐明了微环境信号（CXCL12/CXCR4）-支架蛋白（LASP1）-表观修饰（G9a）-转录因子（SNAIL）级联如何通过REST抑制推动NEPC转分化，为逆转谱系可塑性和开发CXCR4靶向放射性配体疗法提供了理论依据。