FASTKD5双等位基因突变导致细胞色素c氧化酶缺陷及Leigh综合征的分子机制研究

来自国际研究团队通过外显子测序发现，FASTKD5基因的双等位突变会导致线粒体转录本加工异常，进而引发细胞色素c氧化酶(COX)缺陷和Leigh综合征。该研究鉴定了3个错义突变和2个移码突变，通过患者成纤维细胞实验证实突变导致FASTKD5蛋白稳定性下降、COX亚基1翻译受损及复合体IV组装障碍。野生型FASTKD5 cDNA可逆转这些缺陷，为Leigh综合征的基因诊断提供了新靶点。

　　

科学家们揭开了FASTKD5基因突变引发罕见神经退行性疾病的分子黑匣子。这个编码线粒体转录本加工关键蛋白的基因，当发生双等位突变时，会像多米诺骨牌般引发连锁反应：三个错义突变和两个移码突变（导致提前终止密码子）使FASTKD5蛋白稳定性崩塌，进而干扰细胞色素c氧化酶(COX)亚基1的翻译生产线。

患者成纤维细胞实验展现触目惊心的分子病理：免疫印迹显示FASTKD5蛋白水平断崖式下跌，复合体IV组装生产线几近瘫痪，COX酶活性读数跌入谷底。有趣的是，这些分子缺陷的严重程度与患者临床症状完美匹配，就像量身定制的分子标尺。

研究团队施展基因治疗魔法——引入野生型FASTKD5 cDNA后，患者细胞的分子缺陷奇迹般逆转，而携带突变版本的cDNA则毫无建树。三个错义突变中，两个几乎让蛋白功能全军覆没，另一个则演变成功能减弱的"半吊子"突变（hypomorphic mutation）。这些发现为Leigh综合征的基因诊断清单增添了新成员，也为理解线粒体转录本加工机制提供了关键拼图。