综述：解码细胞外基质-溶酶体交叉对话及其对神经退行性疾病的启示

（编辑推荐）本综述系统阐述了溶酶体(Lysosomes)与细胞外基质(ECM)的双向调控机制：溶酶体通过自噬降解参与ECM重构，而ECM反向调控溶酶体的生物发生、酸化及亚细胞定位，这种动态互作为神经退行性疾病治疗提供了新靶点。

　　

Abstract

溶酶体(Lysosomes)作为多功能细胞器，在细胞循环利用和信号传导中发挥核心作用。其通过自噬途径降解大分子物质，促进细胞成分的高效更新。最新研究发现，溶酶体功能已超越细胞内范畴，可调控细胞外基质(ECM)组分的降解与组装，影响ECM重构及细胞间通讯关键信号分子的加工。与此同时，ECM通过调控溶酶体生物发生(biogenesis)、酸化(acidification)和亚细胞分布等过程，形成双向反馈机制。

双向调控机制

溶酶体通过分泌组织蛋白酶(cathepsins)直接降解ECM中的胶原蛋白和蛋白聚糖，而ECM的机械特性可通过整合素(integrin)信号通路调节溶酶体活性。特别值得注意的是，ECM硬度变化会触发溶酶体膜稳定性改变，进而影响其酶释放效率。

疾病关联性

在阿尔茨海默病(AD)中，β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积导致ECM硬化，继而引起溶酶体酸化障碍；帕金森病(PD)相关的α-突触核蛋白(α-synuclein)异常聚集体则通过破坏溶酶体-ECM反馈环路加速神经元退变。动物模型显示，恢复ECM-溶酶体动态平衡可显著延缓疾病进展。

治疗前景

靶向ECM-溶酶体轴的治疗策略包括：开发组织蛋白酶调节剂、优化ECM仿生支架材料、以及利用纳米载体定向递送溶酶体酶。近期临床试验中，增强溶酶体酸化的药物已显示出改善tau蛋白清除率的潜力。