TGF-β家族配体通过二元增强子程序调控细胞衰老的分子机制

这篇研究揭示了细胞衰老的核心调控机制：两种TGF-β家族配体（Activin A和TGF-β2）通过SMAD2/3信号通路分别激活NFIA/C依赖的增殖停滞增强子网络和抑制p65驱动的衰老相关分泌表型（SASP）增强子群。研究首次发现配体特异性超级增强子反馈环路，并证明雷帕霉素（rapamycin）可选择性阻断SASP程序，为靶向干预衰老相关疾病提供了新策略。

　　

引言

细胞衰老作为衰老和年龄相关疾病的关键驱动因素，具有不可逆增殖停滞和促炎性分泌表型（SASP）两大特征。尽管已知TGF-β家族成员是SASP组分，但不同配体如何通过增强子程序精确调控衰老表型仍属未知。本研究通过多组学分析，揭示了配体特异性增强子代码在衰老调控中的核心作用。

增强子在复制性衰老中的动态变化

通过H3K4me²
和H3K27ac染色质标记分析，研究者鉴定出2,169个衰老获得性增强子（S_GAINED
）和1,565个衰老丢失增强子（S_LOST
）。这些增强子在IMR90肺成纤维细胞的复制性衰老和癌基因诱导衰老（OIS）模型中高度保守。值得注意的是，S_GAINED
增强子邻近基因显著富集于冠状动脉疾病、类风湿性心脏病等年龄相关性状的GWAS位点，暗示其病理关联性。

雷帕霉素处理及撤药对衰老增强子的影响

长期雷帕霉素处理使BJ成纤维细胞增殖寿命延长25%，并显著抑制S_GAINED
增强子激活。有趣的是，高代次生长停滞（HPGA）细胞撤药后两周内即重现SASP特征，伴随IL1A、IL6等炎症因子基因的爆发性表达。染色质可及性分析显示，雷帕霉素撤药选择性地激活了1512个RW_GAINED
增强子，这些增强子与分泌通路基因高度关联。

NFI、p65和SMAD2/3对增强子程序的调控

基序分析发现S_GAINED
增强子富含NF-κB、SMAD2/3和NFI结合位点。ChIP-seq证实：

1. NFIA/C在衰老过程中结合位点从167个增至418个，其敲除使细胞突破增殖极限
2. p65特异性调控SASP相关增强子，抑制剂TCPA-1可阻断其激活
3. SMAD2/3通过配体特异性方式调控不同增强子群：Activin A促进NFIA/C共结合，而TGF-β2抑制p65招募

TGF-β配体的双向调控机制

研究首次揭示^INHBA
（编码Activin A）和^TGFB2
基因受超级增强子调控，并形成正反馈环路。通过 Inhibin A阻断实验发现：

• Activin A-SMAD2/3-NFIA/C轴特异性激活增殖停滞程序
• TGF-β2-SMAD2/3轴则抑制p65介导的SASP程序
  GWAS分析显示，TGF-β2调控增强子与C反应蛋白水平、脑动脉瘤等炎症性状显著相关。

讨论与展望

该研究建立了衰老增强子调控的二元模型：Activin A通过NFIA/C锁定增殖停滞，TGF-β2则抑制NF-κB驱动的炎症程序。配体特异性超级增强子回路的发现，为开发选择性靶向SASP的联合疗法（如TGF-β2与Inhibin A联用）提供了理论依据。研究还提出SMAD2/3的翻译后修饰可能决定其增强子选择性的新假说，为衰老干预策略的开发开辟了新方向。