靶向EGFR外显子20插入突变：Zipalertinib在经治非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性研究

（编辑推荐）本研究报道了不可逆EGFR抑制剂Zipalertinib在经铂类化疗±Amivantamab治疗的EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的II期REZILIENT1试验结果。数据显示，100 mg BID剂量组客观缓解率（ORR）达35.2%，中位缓解持续时间（DOR）8.8个月，且对脑转移患者（ORR 30.9%）和Amivantamab经治患者（ORR 30%）均显示临床活性。其安全性特征优于同类EGFR TKI，为ex20ins突变NSCLC提供了新型口服靶向选择。

　　

Abstract
REZILIENT1试验评估了Zipalertinib——一种新型吡咯并嘧啶支架不可逆EGFR TKI，在EGFR ex20ins突变NSCLC患者中的表现。该突变占EGFR突变NSCLC的第三位，但对经典EGFR-TKI（如奥希替尼）原发耐药。研究纳入244例经铂类化疗±ex20ins靶向治疗的患者，中位随访9.3个月显示：

Purpose
解决ex20ins突变NSCLC患者后线治疗困境。传统化疗ORR仅约20%，而Amivantamab虽获批但存在输液反应和MET相关毒性。Zipalertinib通过独特结构实现ex20ins突变选择性抑制，临床前显示更宽治疗窗。

Methods
这项多中心I/II期开放标签试验（NCT04036682）纳入局部晚期/转移性患者，允许稳定脑转移。主要终点为独立评审（ICR）的ORR和DOR。176例（125例仅铂类化疗，51例含Amivantamab）构成主要疗效人群。

Results

• 总体疗效：确认ORR 35.2%（95%CI 28.2-42.8），含1例完全缓解（CR）。中位DOR 8.8个月，疾病控制率（DCR）89.2%。
• 亚组分析：
  • 铂类化疗未靶向组ORR达40%，脑转移亚组ORR 30.9%
  • Amivantamab经治组ORR 30%（单药）vs 14.3%（联合其他TKI）
• 生存数据：中位无进展生存期（PFS）9.4个月，12个月OS率69.3%
• 安全性：≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率29.5%，最常见为贫血（7%）。典型EGFR-TKI毒性（腹泻2%、皮疹2.5%）发生率显著低于同类药物。

Conclusion
Zipalertinib在经治ex20ins突变NSCLC中展现出与Amivantamab相当的疗效（ORR 35.2% vs 40%），且对Amivantamab耐药患者仍有活性。其口服给药优势及更低毒性（仅8.2%因AE停药）支持其作为后线治疗选择。目前III期REZILIENT3试验（NCT05973773）正在评估一线Zipalertinib联合化疗方案。

亮点解析

1. 结构创新：吡咯并嘧啶支架实现ex20ins突变选择性，减少野生型EGFR抑制相关毒性
2. 耐药逆转：对Amivantamab耐药患者仍保持30%ORR，提示非交叉耐药机制
3. 脑转移活性：未筛选脑转移患者中30.9%ORR，为后续REZILIENT2试验（NCT05967689）奠定基础
4. 安全性优势：仅2例治疗相关死亡（肺炎/低氧血症），远低于同类TKI间质性肺病发生率

临床启示
该研究首次证实口服EGFR TKI在ex20ins突变NSCLC全程管理中的价值：既可作为铂类化疗后单药（ORR 40%），也可序贯Amivantamab治疗（中位DOR达14.7个月）。其低毒性特征尤其适合老年和合并症患者，为这一预后不良群体提供了重要治疗选择。