黏液样脂肪肉瘤基因组驱动变异的瘤内异质性研究及其治疗靶点启示

这篇研究深入解析了黏液样脂肪肉瘤（MLS）中癌症驱动基因组变异的瘤内异质性，揭示了t(12;16)/t(12;22)易位和TERT启动子突变的普遍性，而PIK3CA突变仅存在于亚克隆中。通过多区域测序（NGS）分析170个样本，提出靶向TERT或融合基因（而非PIK3CA）的治疗策略更具潜力，为MLS精准治疗提供了分子依据。

　　

Abstract

黏液样脂肪肉瘤（MLS）是一种罕见的恶性间叶肿瘤，特征性表现为t(12;16)和t(12;22)易位，伴随少量额外驱动突变（如PIK3CA和TERT启动子变异）。研究通过MLS特异性NGS面板分析20个肿瘤的170个样本，发现易位和TERT突变均匀分布，而PIK3CA突变仅限亚克隆，提示后者靶向治疗可能受限。

Background

高级别软组织肉瘤（STS）死亡率高，MLS属于易位驱动型STS。尽管手术联合多模式治疗可治愈局部病灶，约1/3患者仍会转移。MLS的分子特征以FUS::DDIT3或EWSR1::DDIT3融合为主，但瘤内异质性对治疗的影响尚不明确。

Methods

研究纳入12例患者的20个肿瘤样本（含原发灶、复发灶和转移灶），采用MLS特异性NGS面板检测易位和驱动突变。通过生物信息学分析（如BWA-MEM比对、FACTERA检测结构变异）验证结果，并整合临床影像数据评估空间异质性。

Results

所有肿瘤均检出患者特异性易位（94%样本），且在原发与转移灶中一致。TERT启动子突变（85%肿瘤）呈均匀分布，而PIK3CA突变（39%样本）仅见于亚克隆。两例罕见复杂易位（涉及ZNF213和THBS1）被首次报道。转移灶分析显示克隆演化模式多样，如患者10的肺转移灶缺失TERT突变，提示多克隆扩散。

Discussion

瘤内异质性揭示了PIK3CA靶向治疗的局限性，因其突变覆盖率低且分布不均。相反，TERT启动子突变和融合基因的泛肿瘤表达使其成为更优靶点。尽管直接靶向FUS::DDIT3融合蛋白面临挑战（核内定位），但基因编辑（如CRISPR-Cas9）或调控下游通路（如survivin）可能提供新思路。

Conclusion

研究系统描绘了MLS的基因组异质性图谱，强调易位和TERT突变作为治疗靶点的普适性，为开发精准疗法奠定基础。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语如NGS、CRISPR-Cas9等均保留英文缩写及符号规范。）