肝细胞癌CAR-T疗法靶点多模态分析：GPC3与CD276的临床潜力与安全性评估

为解决肝细胞癌(HCC)传统疗法疗效局限的问题，来自中国的研究团队通过整合TCGA、GTEx和HPA多组学数据，系统评估了7种CAR-T临床靶点(GPC3/CD276等)在HCC中的表达特征与安全性。研究发现GPC3和CD276在51.1%和37.3%的病例中呈现过表达，但CD276在肺组织存在潜在脱靶风险，为优化CAR-T设计提供了关键分子依据。

　　

肝细胞癌(HCC)作为中国第四大高发恶性肿瘤，其治疗面临手术切除疗效有限的困境。近年来CAR-T细胞疗法临床试验数量激增10倍，但靶点选择面临两大科学挑战：一是CAR-T细胞需要高于TCR-T细胞的抗原密度阈值，二是肿瘤异质性和"脱靶/脱瘤"(OTOT)毒性风险。

研究团队通过分析全球46项活跃临床试验，锁定GPC3、CD276(B7-H3)、CD147等7个核心靶点。多组学分析揭示：转录组层面CD147表达量最高(TCGA数据)，但蛋白水平显示CD276在92.4%病例中呈现2+阳性比例(PS)，36%病例达到2+强度评分(IS)。综合TIS评分显示CD276和GPC3过表达率(TIS>4)分别达51.1%和37.3%，显著高于其他靶点。

安全性评估发现有趣矛盾：虽然CD276在肿瘤中高表达，但GTEx数据显示其在正常肺组织存在潜在脱靶风险；CD147虽在TCGA中显示肿瘤特异性，但HPA蛋白数据库揭示其在多器官广泛表达。值得注意的是，GPC3在脑/肝/肾等关键器官表达显著低于肿瘤组织(P<0.01)，展现出独特安全优势。

该研究创新性整合225例临床样本免疫组化与多中心数据库，首次建立HCC-CAR靶点选择的"四维评估体系"：1) mRNA表达量(FPKM) 2)蛋白阳性比例(PS) 3)染色强度(IS) 4)器官分布特异性。这些发现为突破实体瘤CAR-T疗效瓶颈提供了重要转化医学依据，特别是GPC3靶点展现出理想的"高肿瘤特异性-低脱靶风险"特征。未来需要开发新型基因工程技术应对肿瘤异质性挑战，推动HCC精准免疫治疗发展。